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Proteína fosfatasa 2

La proteína fosfatasa 2 ( PP2 ), también conocida como PP2A , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PPP2CA . [2] [3] La proteína fosfatasa heterotrimérica PP2A se expresa de forma ubicua, lo que representa una gran fracción de la actividad fosfatasa en las células eucariotas . [4] Su actividad serina/treonina fosfatasa tiene una amplia especificidad de sustrato y diversas funciones celulares. Entre los objetivos de PP2A se encuentran proteínas de cascadas de señalización oncogénica, como Raf , MEK y AKT , donde PP2A puede actuar como supresor de tumores.

Estructura y función

PP2A consta de una enzima central dimérica compuesta por las subunidades estructurales A y catalítica C, y una subunidad B reguladora. Cuando la subunidad C catalítica PP2A se asocia con las subunidades A y B, se producen varias especies de holoenzimas con distintas funciones y características. La subunidad A, miembro fundador de la familia de proteínas repetidas HEAT ( h untingtin, E F3, PP2 A , T OR1), es el andamio necesario para la formación del complejo heterotrimérico. Cuando la subunidad A se une, altera la actividad enzimática de la subunidad catalítica, incluso si la subunidad B está ausente. Mientras que las secuencias de las subunidades C y A muestran una conservación de secuencia notable en todos los eucariotas, las subunidades B reguladoras son más heterogéneas y se cree que desempeñan funciones clave en el control de la localización y la actividad específica de diferentes holoenzimas. Los eucariotas multicelulares expresan cuatro clases de subunidades reguladoras variables: B (PR55), B′ (B56 o PR61), B″ (PR72) y B‴ (PR93/PR110), con al menos 16 miembros en estas subfamilias. Además, las proteínas accesorias y las modificaciones postraduccionales (como la metilación) controlan las asociaciones y actividades de la subunidad PP2A.

Los dos iones metálicos catalíticos ubicados en el sitio activo de PP2A son manganeso . [1]

El heterotrímero ensamblado de la proteína fosfatasa 2A. La subunidad estructural A, que consta de 15 repeticiones HEAT , se muestra en el color del arco iris con el extremo N en azul en la parte inferior y el extremo C en rojo en la parte superior. La subunidad reguladora B (B' gamma), que consta de repeticiones pseudo-HEAT irregulares, se muestra en azul claro. La subunidad catalítica C se muestra en color canela. (Todo de PDB : 2IAE ​.) Superpuesta está la forma libre de la subunidad reguladora A en gris (de PDB : 1B3U ​), lo que ilustra la flexibilidad de esta proteína alfa solenoide . Los cambios conformacionales en la repetición 11 de HEAT dan como resultado la flexión del extremo C-terminal de la proteína para acomodar la unión de la subunidad catalítica. [ 15]

Descubrimiento de medicamento

PP2 ha sido identificado como un objetivo biológico potencial para descubrir medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer ; sin embargo, en 2014 no estaba claro qué isoformas serían más beneficiosas para atacar, y tampoco si la activación o la inhibición serían más terapéuticas. [6] [7]

PP2 también ha sido identificado como un supresor de tumores para los cánceres de sangre y, en 2015, se estaban llevando a cabo programas para identificar compuestos que pudieran activarlo directamente o que pudieran inhibir otras proteínas que suprimen su actividad. [8]

Referencias

  1. ^ abc Cho US, Xu W (enero de 2007). "Estructura cristalina de una holoenzima heterotrimérica de proteína fosfatasa 2A". Naturaleza . 445 (7123): 53–7. Código Bib :2007Natur.445...53C. doi : 10.1038/naturaleza05351. PMID  17086192. S2CID  4408160.
  2. ^ Jones TA, Barker HM, da Cruz e Silva EF, Mayer-Jaekel RE, Hemmings BA, Spurr NK, Sheer D, Cohen PT (1993). "Localización de los genes que codifican las subunidades catalíticas de la proteína fosfatasa 2A en las bandas de cromosomas humanos 5q23 → q31 y 8p12 → p11.2, respectivamente". Citogenética y genética celular . 63 (1): 35–41. doi :10.1159/000133497. PMID  8383590.
  3. ^ Virshup, David M.; Shenolikar, Shirish (2009). "De la promiscuidad a la precisión: las proteínas fosfatasas se renuevan". Célula molecular . 33 (5): 537–545. doi : 10.1016/j.molcel.2009.02.015 . PMID  19285938.
  4. ^ Mamá M (2007). "PP2A: presentando un supresor de tumores reacio". Celúla . 130 (1): 21-24. doi : 10.1016/j.cell.2007.06.034 . PMID  17632053. S2CID  16004039.
  5. ^ Groves MR, Hanlon N, Turowski P, Hemmings BA, Barford D (enero de 1999). "La estructura de la subunidad de la proteína fosfatasa 2A PR65 / A revela la conformación de sus 15 motivos HEAT repetidos en tándem". Celúla . 96 (1): 99-110. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80963-0 . PMID  9989501. S2CID  14465060.
  6. ^ Braithwaite SP, Voronkov M, Stock JB, Mouradian MM (noviembre de 2012). "Apuntar a las fosfatasas como la próxima generación de terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson". Neuroquímica Internacional . 61 (6): 899–906. doi :10.1016/j.neuint.2012.01.031. PMID  22342821. S2CID  30417962.
  7. ^ Sontag JM, Sontag E (2014). "Disfunción de la proteína fosfatasa 2A en la enfermedad de Alzheimer". Fronteras de la neurociencia molecular . 7 : 16. doi : 10.3389/fnmol.2014.00016 . PMC 3949405 . PMID  24653673. 
  8. ^ Ciccone M, Calin GA, Perrotti D (2015). "De la biología de PP2A a los PAD para el tratamiento de neoplasias hematológicas". Fronteras en Oncología . 5 : 21. doi : 10.3389/fonc.2015.00021 . PMC 4329809 . PMID  25763353. 

Otras lecturas

enlaces externos