Las proteínas adaptadoras de transporte vesicular son proteínas que participan en la formación de complejos que funcionan en el tráfico de moléculas de una ubicación subcelular a otra. [2] [3] [4] Estos complejos concentran las moléculas de carga correctas en vesículas que brotan o se extruyen de un orgánulo y viajan a otra ubicación, donde se entrega la carga. Si bien se han resuelto algunos de los detalles de cómo estas proteínas adaptadoras logran su especificidad de tráfico, aún queda mucho por aprender.
Existen varios trastornos humanos asociados con defectos en los componentes de estos complejos [5] [6], incluidas las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson . [7]
La mayoría de las proteínas adaptadoras son heterotetrámeros . En los complejos AP, hay dos proteínas grandes ( ~ 100 kD ) y dos proteínas más pequeñas. Una de las proteínas grandes se denomina β ( beta ), con β1 en el complejo AP-1, β2 en el complejo AP-2 , y así sucesivamente. [10] La otra proteína grande tiene diferentes designaciones en los diferentes complejos. En AP-1 se llama γ ( gamma ), AP-2 tiene α ( alfa ), AP-3 tiene δ ( delta ), AP-4 tiene ε ( épsilon ) y AP-5 tiene ζ ( zeta ). [10] Las dos proteínas más pequeñas son una subunidad mediana llamada μ ( mu ~50 kD) y una subunidad pequeña σ ( sigma ~20 kD), y se denominan del 1 al 5 correspondientes a los 5 complejos AP. [10] Los componentes de COPI (cop uno), un coatómero , y TSET (T-set), un complejo de tráfico de membrana, tienen heterotetrámeros similares a los complejos AP. [11]
El retrómero no está estrechamente relacionado, se ha revisado [12] y sus proteínas no se describirán aquí. Las GGA (proteínas de unión a ARF, homología del dominio de la oreja de la gamma-adaptina y localizadoras de Golgi) son un grupo de proteínas relacionadas (tres en humanos) que actúan como proteínas adaptadoras de clatrina monoméricas en varios tráficos importantes de vesículas de membrana [13] , pero no son similares a ninguno de los complejos AP y no se analizarán en detalle en este artículo. Las stoninas (que no se muestran en la figura principal) también son monómeros similares en algunos aspectos a las GGA [4] y tampoco se analizarán en detalle en este artículo.
Los PTB son dominios proteicos que incluyen NUMB , DAB1 y DAB2 . Epsin y AP180 en el dominio ANTH son otras proteínas adaptadoras que han sido analizadas. [4]
En la figura principal no se muestra un complejo de transporte importante, COPII . El complejo COPII es un heterohexámero, pero no está estrechamente relacionado con los complejos AP/TSET. Las proteínas individuales del complejo COPII se denominan proteínas SEC , porque están codificadas por genes identificados en mutantes secretores de levadura. Un aspecto especialmente interesante de COPII es que puede formar vesículas y túbulos esféricos típicos para transportar moléculas grandes como precursores de colágeno , que no caben dentro de vesículas esféricas típicas. La estructura de COPII se ha analizado en un artículo abierto [14] y no será el foco de este artículo. Estos son ejemplos del conjunto mucho más grande de adaptadores de carga. [3]
El ancestro común más reciente (MRCA) de los eucariotas debe haber tenido un mecanismo para el tráfico de moléculas entre sus endomembranas y orgánulos , y se ha informado de la probable identidad del complejo adaptador involucrado. [11] Se cree que el MRCA tenía 3 proteínas involucradas en el tráfico y que formaban un heterotrímero. Ese heterotrímero luego se "dimerizó" para formar un complejo de 6 miembros. Los componentes individuales se transformaron posteriormente en los complejos actuales, en el orden que se muestra, siendo AP1 y AP2 los últimos en divergir. [11]
Además, un componente de TSET, una muniscina también conocida como proteína TCUP, parece haber evolucionado hasta convertirse en parte de las proteínas de los opistocontos (animales y hongos ). [11] Partes de los complejos AP han evolucionado hasta convertirse en partes de las proteínas GGA y stonina. [4] Hay evidencia que indica que partes del complejo de poro nuclear y COPII pueden estar relacionadas evolutivamente. [15]
El tipo de vesícula mejor caracterizado es la vesícula recubierta de clatrina (CCV). La formación de una vesícula COPII en el retículo endoplasmático y su transporte al aparato de Golgi . La participación del heterotetrámero de COPI es similar a la de la situación AP/clatrina, pero la capa de COPI no está estrechamente relacionada con las capas de las CCV o las vesículas COPII. [16] [17] AP-5 está asociada con 2 proteínas, SPG11 y SPG15 , que tienen cierta similitud estructural con la clatrina , y pueden formar la capa alrededor del complejo AP-5, [18] pero no se conoce la ultraestructura de esa capa. Se desconoce la capa de AP-4. [19] [a]
Una característica casi universal del ensamblaje de la capa es el reclutamiento de los diversos complejos adaptadores hacia la membrana "donante" por la proteína Arf1 . La única excepción conocida es AP-2, que es reclutada por un lípido particular de la membrana plasmática . [20]
Otra característica casi universal del ensamblaje de las capas es que primero se reclutan los adaptadores y luego estos reclutan las capas. La excepción es COPI, en la que las 7 proteínas se reclutan a la membrana como un heptámero. [16]
Como se ilustra en la imagen adjunta, la producción de una vesícula recubierta no es instantánea y una fracción considerable del tiempo de maduración se utiliza realizando interacciones "abortivas" o "inútiles" [21] hasta que ocurren suficientes interacciones simultáneamente para permitir que la estructura continúe desarrollándose. [22]
El último paso en la formación de una vesícula de transporte es el "desprendimiento" de la membrana donante. Esto requiere energía, pero incluso en el caso bien estudiado de las CCV, no todas requieren dinamina . La ilustración adjunta muestra el caso de las CCV AP-2, sin embargo, las CCV AP-1 y AP-3 no utilizan dinamina. [23]
Las moléculas de carga que se incorporan a un tipo particular de vesícula dependen de interacciones específicas. Algunas de estas interacciones son directas con complejos AP y otras son indirectas con "adaptadores alternativos", como se muestra en este diagrama. [4] Como ejemplos, las proteínas de membrana pueden tener interacciones directas, mientras que las proteínas que son solubles en el lumen del orgánulo donante se unen indirectamente a los complejos AP uniéndose a proteínas de membrana que atraviesan la membrana y se unen en su extremo luminal a la molécula de carga deseada. Las moléculas que no deberían incluirse en la vesícula parecen ser excluidas por "hacinamiento molecular". [24]
Las "señales" o "motivos" de aminoácidos en las proteínas de carga que interactúan con las proteínas adaptadoras pueden ser muy cortos. Por ejemplo, un ejemplo bien conocido es el motivo di leucina , en el que un residuo de aminoácido (aa) leucina es seguido inmediatamente por otro residuo de leucina o isoleucina . [25] [b] Un ejemplo aún más simple es la señal basada en tirosina , que es YxxØ (un residuo de rosina y separado por 2 residuos aa de otro residuo aa voluminoso e hidrofóbico ). La figura adjunta muestra cómo una pequeña parte de una proteína puede interactuar específicamente con otra proteína, por lo que estos motivos de señalización cortos no deberían sorprender. [26] El tipo de comparaciones de secuencias utilizadas, en parte, para definir estos motivos. [10]
En algunos casos, las modificaciones postraduccionales , como las fosforilaciones (mostradas en la figura), son importantes para el reconocimiento de la carga.
Se han revisado las enfermedades adaptadoras . [6]
Los AP-2/CCV están involucrados en la hipercolesterolemia autosómica recesiva a través de la proteína adaptadora del receptor de lipoproteína de baja densidad asociada 1. [27] [28]
El retrómero participa en el reciclaje de componentes de la membrana plasmática. La importancia de ese reciclaje en una sinapsis se insinúa en una de las figuras de la galería. Hay al menos tres formas en las que la disfunción del retrómero puede contribuir a los trastornos cerebrales, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. [7]
AP-5 es el complejo descrito más recientemente, y una de las razones que apoya la idea de que es un auténtico complejo adaptador es que está asociado con la paraplejía espástica hereditaria , [18] al igual que AP-4. [6] AP-1 está vinculado al síndrome MEDNIK . AP-3 está vinculado al síndrome de Hermansky-Pudlak . COPI está vinculado a una enfermedad autoinmune . [29] COPII está vinculado a la displasia cráneo-lentículo-sutural . Una de las proteínas GGA puede estar implicada en la enfermedad de Alzheimer. [30]
