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Mapa 6

La proteína 6 asociada a microtúbulos ( MAP6 ) o polipéptido estable solo para túbulos ( STOP o proteína STOP ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MAP6 . [5] [6]

Este gen codifica una proteína asociada a los microtúbulos (MAP). La proteína codificada es una proteína de unión a calmodulina y regulada por calmodulina que participa en la estabilización de los microtúbulos .

La localización de MAP6 está presente durante toda la maduración neuronal y el desarrollo axonal. [7] Protege a los microtúbulos durante la despolimerización inducida por fármacos y frío al reducir la tasa de contracción y promover eventos de rescate. Un déficit en los niveles de proteína MAP6 se ​​caracteriza por alteraciones del comportamiento, en particular la esquizofrenia.

Estructura

Una isoforma murina de MAP6, MAP6-N, tiene tres dominios principales:

12 dominios de unión de calmodulina, 3 dominios Mn y 3-6 dominios Mc. [8]

MAP6 también puede asociarse con el aparato de Golgi a través de la palmitoilación de sus dominios N-terminales. [9] Las cisteínas N-terminales de la proteína 1 que contiene el dominio MAP6 (MAP6d1), una isoforma expresada postnatalmente en el sistema nervioso central del ratón, son palmitoiladas por enzimas palmitoilantes de tipo DHHC . A través de la palmitoilación , MAP6 puede dirigirse a un axón recién formado y está involucrado en el transporte de microtúbulos y membranas.

Función y regulación

MAP6 es una proteína multifuncional. Si bien está relacionada con los microtúbulos, también puede estar involucrada en la homeostasis de los neurorreceptores, la endocitosis, la función nuclear y las vías de transducción de señales.

MAP6 interactúa con los microtúbulos localizándose en el lumen de los microtúbulos. MAP6 altera la conformación de un microtúbulo en crecimiento al inducir al microtúbulo a enrollarse en una hélice levógira con una helicidad de largo alcance con un paso de 5,5 ± 0,8 μm. [10] Este patrón de enrollamiento requiere los módulos Mn y Mc, así como los primeros 35 residuos N-terminales. También se ha demostrado que MAP6 está involucrado en la punta del microtúbulo. Además, durante la polimerización de los microtúbulos, MAP6 induce la formación de aberturas estables en la red, que probablemente se utilizan para aliviar la tensión mecánica.

En la homeostasis de los neurorreceptores, se identificó MAP6 de manera consistente en los proteomas sinápticos, a pesar de que los microtúbulos solo están presentes transitoriamente en los compartimentos pre y postsinápticos de los botones axónicos o las espinas dendríticas. Esto sugiere que MAP6 también tiene funciones independientes de los microtúbulos. MAP6 también está asociada con las neuronas subiculares del hipocampo, donde está involucrada con los receptores Neuropilin1 , Plexin D1 y VEGFR2, que juntos forman el receptor tripartito Semaphorin 3E , que ayuda en la formación del fórnix. Una inactivación del gen MAP6 en ratones condujo a la ausencia de la parte poscomisural del fórnix, lo que produjo una desconexión entre el hipocampo y el hipotálamo. [11]

La MAP6 también está involucrada en el bulbo olfatorio y el hipocampo , dos regiones donde se sabe que ocurre la neurogénesis adulta. En estudios de neurogénesis con ratones con la proteína MAP6 inactivada, hubo un aumento en el número de células proliferantes en el epitelio olfatorio con un aumento de la apoptosis, [12] mientras que hubo una disminución en las células proliferantes en el hipocampo. [13] El mecanismo exacto detrás de cómo la MAP6 ayuda en la neurogénesis no está claro.

Se ha descubierto una proteína relacionada con MAP6, Tb SAXO, en Trypanosoma brucei . [14] Los dominios de la proteína responsables de la unión y estabilización de los microtúbulos comparten homologías con los dominios Mn de MAP6. Tb SAXO es una proteína axonemal que desempeña un papel en la motilidad del flagelo, lo que demuestra que una proteína relacionada con MAP6 también puede desempeñar un papel en la motilidad del flagelo .

Trastornos psiquiátricos

La MAP6 funciona como una proteína neuronal que ayuda a la estabilización de los microtúbulos. Los estudios con ratones que tienen el gen MAP6 desactivado (ratones MAP6 KO) son viables, pero muestran alteraciones biológicas y conductuales similares a los síntomas de la esquizofrenia.

Esquizofrenia

Los ratones MAP6 KO muestran hiperactividad, fragmentación de la actividad normal, comportamiento similar a la ansiedad, retraimiento social y deterioro del comportamiento maternal que conduce a la muerte de las crías. [5] Estos síntomas corresponden a cambios en la plasticidad sináptica , que conducen a grandes alteraciones en las respuestas sinápticas. Los síntomas de los ratones MAP6 KO se tratan principalmente con fármacos antipsicóticos o Epotilona D (Epo D), una molécula estabilizadora de microtúbulos, que también ha demostrado aliviar los defectos de plasticidad sináptica en ratones MAP6 KO. [15] Por lo tanto, los ratones MAP6 KO sirven como modelos útiles para el tratamiento y la fisiopatología de la esquizofrenia. Además de la esquizofrenia, los ratones MAP6 KO también muestran un volumen reducido del cerebelo y el tálamo . Además, los ratones presentaban otras anomalías cerebrales, caracterizadas por un tamaño, integridad y orientación espacial alterados de algunas vías neuronales como la comisura anterior , el tracto mamilar, el cuerpo calloso , el tracto corticoespinal , el fascículo retroflexo y el fórnix . [16]

Autismo

En un estudio realizado con plasmas de niños con autismo de inicio clásico , la concentración de la proteína MAP6 fue menor que la de niños sanos. [17] En ratones MAP6 KO realizados en el mismo estudio, hubo una reducción en la densidad de vesículas de glutamato presináptico . Los niveles bajos de liberación de glutamato son comunes en el autismo, lo que podría explicar la expresión reducida de la proteína MAP6. Otra hipótesis es que menos MAP6 puede perjudicar el desarrollo de mielina en oligodendrocitos , lo que puede conducir a anomalías en la función sináptica y la mielinización que podrían explicar los fenotipos conductuales en el autismo. [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000171533 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000055407 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Andrieux A, Salin PA, Vernet M, Kujala P, Baratier J, Gory-Fauré S, et al. (septiembre de 2002). "La supresión de los microtúbulos cerebrales estables al frío en ratones induce defectos sinápticos asociados con trastornos de conducta sensibles a los neurolépticos". Genes & Development . 16 (18): 2350–2364. doi :10.1101/gad.223302. PMC 187434 . PMID  12231625. 
  6. ^ "Gen Entrez: proteína 6 asociada a microtúbulos MAP6".
  7. ^ Tortosa E, Adolfs Y, Fukata M, Pasterkamp RJ, Kapitein LC, Hoogenraad CC (mayo de 2017). "La palmitoilación dinámica dirige MAP6 al axón para promover la estabilización de los microtúbulos durante la polarización neuronal". Neuron . 94 (4): 809–825.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2017.04.042 . PMID  28521134. S2CID  5517794.
  8. ^ abcd Cuveillier C, Boulan B, Ravanello C, Denarier E, Deloulme JC, Gory-Fauré S, et al. (5 de mayo de 2021). "Más allá de la estabilización de los microtúbulos neuronales: MAP6 y CRMPS, dos historias convergentes". Frontiers in Molecular Neuroscience . 14 : 665693. doi : 10.3389/fnmol.2021.665693 . PMC 8131560 . PMID  34025352. 
  9. ^ Gory-Fauré S, Windscheid V, Brocard J, Montessuit S, Tsutsumi R, Denarier E, et al. (19 de diciembre de 2014). "Localizaciones no microtubulares de la proteína 6 asociada a los microtúbulos (MAP6)". PLOS ONE . ​​9 (12): e114905. Bibcode :2014PLoSO...9k4905G. doi : 10.1371/journal.pone.0114905 . PMC 4272302 . PMID  25526643. 
  10. ^ Cuveillier C, Delaroche J, Seggio M, Gory-Fauré S, Bosc C, Denarier E, et al. (abril de 2020). "MAP6 es una proteína intraluminal que induce a los microtúbulos neuronales a enrollarse". Science Advances . 6 (14): eaaz4344. Bibcode :2020SciA....6.4344C. doi :10.1126/sciadv.aaz4344. PMC 7112752 . PMID  32270043. 
  11. ^ Deloulme JC, Gory-Fauré S, Mauconduit F, Chauvet S, Jonckheere J, Boulan B, et al. (junio de 2015). "La proteína 6 asociada a los microtúbulos media la conectividad neuronal a través de la señalización dependiente de la semaforina 3E para el crecimiento axonal". Nature Communications . 6 : 7246. Bibcode :2015NatCo...6.7246D. doi :10.1038/ncomms8246. PMC 4468860 . PMID  26037503. 
  12. ^ Benardais K, Kasem B, Couegnas A, Samama B, Fernandez S, Schaeffer C, et al. (septiembre de 2010). "La pérdida de la proteína STOP afecta la neurogénesis olfativa periférica". PLOS ONE . ​​5 (9): e12753. Bibcode :2010PLoSO...512753B. doi : 10.1371/journal.pone.0012753 . PMC 2939889 . PMID  20856814. 
  13. ^ Fournet V, Jany M, Fabre V, Chali F, Orsal D, Schweitzer A, et al. (diciembre de 2010). "La eliminación de la proteína STOP asociada a los microtúbulos afecta la red serotoninérgica del cerebro del ratón" (PDF) . Journal of Neurochemistry . 115 (6): 1579–1594. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07064.x. PMID  20969568. S2CID  14516688.
  14. ^ Dacheux D, Landrein N, Thonnus M, Gilbert G, Sahin A, Wodrich H, et al. (15 de febrero de 2012). "Una proteína relacionada con MAP6 está presente en protozoos y está involucrada en la motilidad del flagelo". PLOS ONE . ​​7 (2): e31344. Bibcode :2012PLoSO...731344D. doi : 10.1371/journal.pone.0031344 . PMC 3280300 . PMID  22355359. 
  15. ^ Daoust A, Bohic S, Saoudi Y, Debacker C, Gory-Fauré S, Andrieux A, et al. (agosto de 2014). "Defectos de transporte neuronal del ratón MAP6 KO - un modelo de esquizofrenia - y alivio mediante tratamiento con epotilona D, según se observó utilizando MEMRI". NeuroImage . 96 : 133–142. doi : 10.1016/j.neuroimage.2014.03.071 . PMID  24704457. S2CID  17473786.
  16. ^ Gimenez U, Boulan B, Mauconduit F, Taurel F, Leclercq M, Denarier E, et al. (septiembre de 2017). "Imágenes en 3D de la morfología cerebral y defectos de conectividad en un modelo de trastornos psiquiátricos: ratones MAP6-KO". Scientific Reports . 7 (1): 10308. Bibcode :2017NatSR...710308G. doi :10.1038/s41598-017-10544-2. PMC 5583184 . PMID  28871106. 
  17. ^ ab Wei H, Sun S, Li Y, Yu S (noviembre de 2016). "Niveles plasmáticos reducidos de la proteína STOP/MAP6 asociada a microtúbulos en pacientes autistas". Psychiatry Research . 245 : 116–118. doi :10.1016/j.psychres.2016.08.024. PMID  27541346. S2CID  34257533.

Lectura adicional