stringtranslate.com

Proteína 1 heterocromatina

La familia de la proteína 1 de la heterocromatina ( HP1 ) ("Chromobox Homolog", CBX) consiste en proteínas altamente conservadas , que tienen funciones importantes en el núcleo celular . Estas funciones incluyen la represión génica por formación de heterocromatina , activación transcripcional , regulación de la unión de complejos de cohesión a centrómeros, secuestro de genes a la periferia nuclear, arresto transcripcional, mantenimiento de la integridad de la heterocromatina, represión génica a nivel de nucleosoma único, represión génica por heterocromatización de eucromatina y reparación del ADN . Las proteínas HP1 son unidades fundamentales de empaquetamiento de heterocromatina que están enriquecidas en los centrómeros y telómeros de casi todos los cromosomas eucariotas con la notable excepción de la levadura en ciernes , en la que un complejo silenciador específico de levadura de proteínas SIR (reguladoras de información silenciosa) cumple una función similar. Los miembros de la familia HP1 se caracterizan por un cromodominio N-terminal y un dominio cromosombra C-terminal , separados por una región bisagra. HP1 también se encuentra en algunos sitios eucromáticos, donde su unión puede correlacionarse con la represión o activación de genes. HP1 fue descubierto originalmente por Tharappel C James y Sarah Elgin en 1986 como un factor en el fenómeno conocido como variegación por efecto de posición en Drosophila melanogaster . [1] [2]

Parálogos y ortólogos

En Drosophila melanogaster se encuentran tres parálogos diferentes de HP1, HP1a, HP1b y HP1c. Posteriormente, también se descubrieron ortólogos de HP1 en S. pombe (Swi6), Xenopus (Xhp1α y Xhp1γ), Chicken (CHCB1, CHCB2 y CHCB3), Tetrahymena (Pdd1p) y muchos otros metazoos. En los mamíferos, [3] hay tres parálogos : HP1α , HP1β y HP1γ . En Arabidopsis thaliana (una planta), hay un homólogo estructural: Like Heterochromatin Protein 1 (LHP1), también conocida como Terminal Flower 2 (TFL2). [4]

HP1β en mamíferos

HP1β interactúa con la histona metiltransferasa (HMTasa) Suv(3-9)h1 y es un componente tanto de la heterocromatina pericéntrica como de la telomérica . [5] [6] [7] HP1β es un modificador dependiente de la dosis del silenciamiento inducido por heterocromatina pericéntrica [8] y se cree que el silenciamiento implica una asociación dinámica del cromodominio HP1β con la histona H3 trimetilada K9me3. La unión de la cola N-terminal H3 modificada por K9me3 por el cromodominio es una característica definitoria de las proteínas HP1.

Proteínas interactuantes

HP1 interactúa con numerosas otras proteínas/moléculas (además de H3K9me3) con diferentes funciones celulares en diferentes organismos. Algunos de estos socios interactuantes de HP1 son: histona H1 , histona H3 , histona H4 , histona metiltransferasa , ADN metiltransferasa , proteína de unión a CpG de metilo MeCP2 y la proteína del complejo de reconocimiento de origen ORC2. [9] [10] [11]

Afinidad vinculante y cooperatividad

HP1 tiene una estructura versátil con tres componentes principales: un cromodominio, un dominio cromosombra y un dominio bisagra. [12] El cromodominio es responsable de la afinidad de unión específica de HP1 a la histona H3 cuando se trimetila en el noveno residuo de lisina. [13] La afinidad de unión de HP1 a los nucleosomas que contienen histona H3 metilada en la lisina K9 es significativamente mayor que a aquellos con lisina K9 no metilada. HP1 se une a los nucleosomas como un dímero y, en principio, puede formar complejos multiméricos. Algunos estudios han interpretado la unión de HP1 en términos de unión cooperativa del vecino más cercano . Sin embargo, el análisis de los datos disponibles sobre la unión de HP1 a matrices nucleosomales in vitro muestra que las isotermas de unión experimentales de HP1 se pueden explicar mediante un modelo simple sin interacciones cooperativas entre dímeros de HP1 vecinos. [14] Sin embargo, las interacciones favorables entre los vecinos más cercanos de HP1 conducen a una propagación limitada de HP1 y sus marcas a lo largo de la cadena de nucleosomas in vivo . [15] [16]

La afinidad de unión del cromodominio HP1 también se ha implicado en la regulación del splicing alternativo . [17] HP1 puede actuar como potenciador y silenciador de exones alternativos de splicing. El papel exacto que desempeña en la regulación varía según el gen y depende de los patrones de metilación dentro del cuerpo del gen. [17] En humanos, el papel de HP1 en el splicing se ha caracterizado por el splicing alternativo del exón EDA del gen de la fibronectina . En esta vía, HP1 actúa como una proteína mediadora para la represión del splicing alternativo del exón EDA. [18] Cuando la cromatina dentro del cuerpo del gen no está metilada, HP1 no se une y el exón EDA se transcribe. Cuando la cromatina está metilada, HP1 se une a la cromatina y recluta el factor de splicing SRSF3 que se une a HP1 y empalma el exón EDA de la transcripción madura. [17] [18] En este mecanismo, HP1 reconoce la cromatina metilada H3K9me3 y recluta un factor de empalme para empalmar alternativamente el ARNm, excluyendo así el exón EDA de la transcripción madura.

Papel en la reparación del ADN

Todas las isoformas de HP1 (HP1-alfa, HP1-beta y HP1-gamma) son reclutadas al ADN en sitios de daños inducidos por UV, en daños oxidativos y en roturas de ADN. [19] Las isoformas de la proteína HP1 son necesarias para la reparación del ADN de estos daños. [20] La presencia de las isoformas de la proteína HP1 en los daños del ADN ayuda al reclutamiento de otras proteínas involucradas en las vías de reparación del ADN posteriores. [20] El reclutamiento de las isoformas de HP1 al daño del ADN es rápido, con un reclutamiento máximo de la mitad (t 1/2 ) a los 180 segundos en respuesta al daño UV, y a la mitad de los 85 segundos en respuesta a las roturas de doble cadena. [21] Esto es un poco más lento que el reclutamiento de las primeras proteínas reclutadas a los sitios de daño del ADN, aunque el reclutamiento de HP1 sigue siendo uno de los primeros pasos en la reparación del ADN. Otras proteínas anteriores pueden ser reclutadas en un lapso de 1/2 de 40 segundos en caso de daño por rayos UV y en un lapso de aproximadamente 1 segundo en respuesta a roturas de doble cadena (ver respuesta al daño del ADN ). [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ James TC, Elgin SC (noviembre de 1986). "Identificación de una proteína cromosómica no histónica asociada con la heterocromatina en Drosophila melanogaster y su gen". Biología molecular y celular . 6 (11): 3862–72. doi :10.1128/mcb.6.11.3862. PMC  367149 . PMID  3099166.
  2. ^ Eissenberg JC, James TC, Foster-Hartnett DM, Hartnett T, Ngan V, Elgin SC (diciembre de 1990). "La mutación en una proteína cromosómica específica de la heterocromatina está asociada con la supresión de la variegación por efecto de posición en Drosophila melanogaster". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (24): 9923–7. Bibcode :1990PNAS...87.9923E. doi : 10.1073/pnas.87.24.9923 . PMC 55286 . PMID  2124708. 
  3. ^ Singh PB, Miller JR, Pearce J, Kothary R, ​​Burton RD, Paro R, et al. (febrero de 1991). "Un motivo de secuencia encontrado en una proteína de heterocromatina de Drosophila se conserva en animales y plantas". Nucleic Acids Research . 19 (4): 789–94. doi :10.1093/nar/19.4.789. PMC 333712 . PMID  1708124. 
  4. ^ Kotake T, Takada S, Nakahigashi K, Ohto M, Goto K (junio de 2003). "El gen TERMINAL FLOWER 2 de Arabidopsis codifica un homólogo de la proteína 1 de la heterocromatina y reprime tanto el LOCUS DE FLORACIÓN T para regular el tiempo de floración como varios genes homeóticos florales". Plant & Cell Physiology . 44 (6): 555–64. doi : 10.1093/pcp/pcg091 . PMID  12826620.
  5. ^ Aagaard L, Laible G, Selenko P, Schmid M, Dorn R, Schotta G, et al. (abril de 1999). "Los homólogos funcionales en mamíferos del modificador PEV de Drosophila Su(var)3-9 codifican proteínas asociadas al centrómero que forman complejos con el componente de heterocromatina M31". The EMBO Journal . 18 (7): 1923–38. doi :10.1093/emboj/18.7.1923. PMC 1171278 . PMID  10202156. 
  6. ^ Wreggett KA, Hill F, James PS, Hutchings A, Butcher GW, Singh PB (1994). "Un homólogo mamífero de la proteína 1 de la heterocromatina de Drosophila (HP1) es un componente de la heterocromatina constitutiva". Citogenética y genética celular . 66 (2): 99–103. doi :10.1159/000133676. PMID  8287692.
  7. ^ Sharma GG, Hwang KK, Pandita RK, Gupta A, Dhar S, Parenteau J, et al. (noviembre de 2003). "Las isoformas HP1(Hsalpha) y HP1(Hsbeta) de la proteína 1 de la heterocromatina humana interfieren con las interacciones hTERT-telómero y se correlacionan con cambios en el crecimiento celular y la respuesta a la radiación ionizante". Biología molecular y celular . 23 (22): 8363–76. doi :10.1128/MCB.23.22.8363-8376.2003. PMC 262350 . PMID  14585993. 
  8. ^ Festenstein R, Sharghi-Namini S, Fox M, Roderick K, Tolaini M, Norton T, et al. (Diciembre de 1999). "La proteína 1 de heterocromatina modifica el PEV de los mamíferos de manera dependiente de la dosis y del contexto cromosómico". Genética de la Naturaleza . 23 (4): 457–61. doi :10.1038/70579. PMID  10581035. S2CID  35664478.
  9. ^ Kumar A, Kono H (abril de 2020). "Proteína heterocromatina 1 (HP1): interacciones consigo misma y con los componentes de la cromatina". Biophysical Reviews . 12 (2): 387–400. doi :10.1007/s12551-020-00663-y. PMC 7242596 . PMID  32144738. 
  10. ^ Prasanth SG, Shen Z, Prasanth KV, Stillman B (agosto de 2010). "El complejo de reconocimiento del origen humano es esencial para la unión de HP1 a la cromatina y la organización de la heterocromatina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (34): 15093–8. Bibcode :2010PNAS..10715093P. doi : 10.1073/pnas.1009945107 . PMC 2930523 . PMID  20689044. 
  11. ^ Agarwal N, Hardt T, Brero A, Nowak D, Rothbauer U, Becker A, et al. (agosto de 2007). "MeCP2 interactúa con HP1 y modula su asociación con la heterocromatina durante la diferenciación miogénica". Nucleic Acids Research . 35 (16): 5402–8. doi :10.1093/nar/gkm599. PMC 2018631 . PMID  17698499. 
  12. ^ Verschure PJ, van der Kraan I, de Leeuw W, van der Vlag J, Carpenter AE, Belmont AS, van Driel R (junio de 2005). "La focalización in vivo de HP1 provoca una condensación de cromatina a gran escala y una mayor metilación de histona lisina". Biología Molecular y Celular . 25 (11): 4552–64. doi : 10.1128/mcb.25.11.4552-4564.2005 . PMC 1140641 . PMID  15899859. 
  13. ^ Lachner M, O'Carroll D, Rea S, Mechtler K, Jenuwein T (marzo de 2001). "La metilación de la lisina 9 de la histona H3 crea un sitio de unión para las proteínas HP1". Nature . 410 (6824): 116–20. Bibcode :2001Natur.410..116L. doi :10.1038/35065132. PMID  11242053. S2CID  4331863.
  14. ^ Teif VB, Kepper N, Yserentant K, Wedemann G, Rippe K (febrero de 2015). "Afinidad, estequiometría y cooperatividad de la unión de la proteína 1 de la heterocromatina (HP1) a matrices nucleosomales". Journal of Physics: Condensed Matter . 27 (6): 064110. arXiv : 1408.6184 . Bibcode :2015JPCM...27f4110T. doi :10.1088/0953-8984/27/6/064110. PMID  25563825. S2CID  1727121.
  15. ^ Hodges C, Crabtree GR (agosto de 2012). "Dinámica de dominios de modificación de histonas inherentemente limitados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (33): 13296–301. Bibcode :2012PNAS..10913296H. doi : 10.1073/pnas.1211172109 . PMC 3421184 . PMID  22847427. 
  16. ^ Hathaway NA, Bell O, Hodges C, Miller EL, Neel DS, Crabtree GR (junio de 2012). "Dinámica y memoria de la heterocromatina en células vivas". Cell . 149 (7): 1447–60. doi :10.1016/j.cell.2012.03.052. PMC 3422694 . PMID  22704655. 
  17. ^ abc Yearim A, Gelfman S, Shayevitch R, Melcer S, Glaich O, Mallm JP, et al. (febrero de 2015). "HP1 está involucrado en la regulación del impacto global de la metilación del ADN en el splicing alternativo". Cell Reports . 10 (7): 1122–34. doi : 10.1016/j.celrep.2015.01.038 . PMID  25704815.
  18. ^ ab Muro AF, Caputi M, Pariyarath R, Pagani F, Buratti E, Baralle FE (abril de 1999). "Regulación del empalme alternativo del exón EDA de la fibronectina: posible papel de la estructura secundaria del ARN para la visualización de potenciadores". Biología molecular y celular . 19 (4): 2657–71. doi :10.1128/MCB.19.4.2657. PMC 84059 . PMID  10082532. 
  19. ^ Dinant C, Luijsterburg MS (diciembre de 2009). "El papel emergente de HP1 en la respuesta al daño del ADN". Biología molecular y celular . 29 (24): 6335–40. doi :10.1128/MCB.01048-09. PMC 2786877 . PMID  19805510. 
  20. ^ ab Bártová E, Malyšková B, Komůrková D, Legartová S, Suchánková J, Krejčí J, Kozubek S (mayo de 2017). "Función de la proteína 1 de heterocromatina durante la reparación del ADN". Protoplasma . 254 (3): 1233-1240. doi :10.1007/s00709-017-1090-3. PMID  28236007. S2CID  12094768.
  21. ^ Luijsterburg MS, Dinant C, Lans H, Stap J, Wiernasz E, Lagerwerf S, et al. (mayo de 2009). "La proteína 1 de heterocromatina se recluta para varios tipos de daño del ADN". The Journal of Cell Biology . 185 (4): 577–86. doi :10.1083/jcb.200810035. PMC 2711568 . PMID  19451271. 

Lectura adicional