La presentación cruzada es la capacidad de ciertas células presentadoras de antígenos profesionales (principalmente células dendríticas) de captar, procesar y presentar antígenos extracelulares con moléculas MHC de clase I a las células T CD8 (células T citotóxicas). La preparación cruzada, el resultado de este proceso, describe la estimulación de las células T CD8 + citotóxicas ingenuas para convertirse en células T CD8 + citotóxicas activadas . [1] Este proceso es necesario para la inmunidad contra la mayoría de los tumores [2] y contra los virus que infectan a las células dendríticas y sabotean su presentación de antígenos virales. [3] [4] La presentación cruzada también es necesaria para la inducción de la inmunidad citotóxica mediante la vacunación con antígenos proteicos, por ejemplo, la vacunación contra tumores . [5]
La presentación cruzada es de particular importancia, porque permite la presentación de antígenos exógenos, que normalmente son presentados por MHC II en la superficie de las células dendríticas, para ser presentados también a través de la vía MHC I. [6] La vía MHC I normalmente se utiliza para presentar antígenos endógenos que han infectado una célula particular. Sin embargo, las células de presentación cruzada pueden utilizar la vía MHC I para presentar antígenos exógenos (los que no provienen de la propia célula) para desencadenar una respuesta inmune adaptativa mediante la activación de células T CD8+ citotóxicas que reconocen los antígenos exógenos en los complejos MHC de clase I.
La primera evidencia de presentación cruzada fue reportada en 1976 por Michael J. Bevan después de la inyección de células injertadas que portaban moléculas de histocompatibilidad menor (MiHA) extrañas. Esto resultó en una respuesta de células T CD8+ inducida por células presentadoras de antígeno del receptor contra las células MiHA extrañas. [7] Debido a esto, Bevan insinuó que estas células presentadoras de antígeno deben haber engullido y presentado de forma cruzada estas células MiHA extrañas a las células CD8+ citotóxicas hospedadoras, desencadenando así una respuesta inmunitaria adaptativa contra el tejido injertado. Esta observación se denominó "cebado cruzado". [8] [7]
Posteriormente, hubo mucha controversia sobre la presentación cruzada, que ahora se cree que se debió a particularidades y limitaciones de algunos sistemas experimentales utilizados. [9]
Las células presentadoras cruzadas primarias y más eficientes son las células dendríticas , aunque también se ha observado que los macrófagos , los linfocitos B y las células endoteliales sinusoidales cruzan antígenos presentes in vivo e in vitro. Sin embargo, se ha descubierto que las células dendríticas in vivo son las células presentadoras de antígenos más eficientes y comunes para cruzar antígenos presentes en moléculas MHC I. [6] Hay dos subtipos de células dendríticas: células dendríticas plasmocitoides (pDC) y mieloides (mDC). Las pDC se encuentran dentro de la sangre y pueden cruzar antígenos presentes directamente o desde células apoptóticas vecinas, pero el principal significado fisiológico de las pDC es la secreción de IFN tipo I en respuesta a infecciones virales. [10] Las mDC se clasifican como DC migratorias, DC residentes, células de Langerhans y células dendríticas inflamatorias. Todos los mDC tienen funciones especializadas y factores secretores, pero todos ellos son capaces de atravesar antígenos presentes para activar las células T CD8+ citotóxicas. [10]
Existen muchos factores que determinan la función de presentación cruzada, como la captación de antígenos y el mecanismo de procesamiento, así como las señales ambientales y la activación de las células dendríticas de presentación cruzada. La activación de las células dendríticas de presentación cruzada depende de la estimulación por parte de las células T auxiliares CD4+ . La molécula coestimulante CD40/CD40L junto con la presencia peligrosa de un antígeno exógeno son catalizadores para la autorización de células dendríticas y, por lo tanto, la presentación cruzada y la activación de las células T citotóxicas CD8+ vírgenes. [11]
Además de la captación de estructuras sólidas, la fagocitosis de las células dendríticas modifica simultáneamente la cinética del tráfico y la maduración endosómica. Como consecuencia, los antígenos solubles externos se dirigen a la vía de presentación cruzada del CMH de clase I en lugar de a la vía del CMH de clase II. [ cita requerida ] Sin embargo, todavía hay incertidumbre con respecto a una vía mecanicista para la presentación cruzada dentro de una célula presentadora de antígenos. Actualmente, se han propuesto dos vías principales, la citosólica y la vacuolar. [6]
La vía vacuolar se inicia a través de la endocitosis de un antígeno extracelular por una célula dendrítica. [6] La endocitosis da como resultado la formación de una vesícula fagocítica, donde un entorno cada vez más ácido junto con la activación de enzimas como las proteasas lisosomales desencadena la degradación del antígeno en péptidos. Los péptidos pueden luego cargarse en los surcos de unión de MHC I dentro del fagosoma. [6] No está claro si la molécula de MHC I se exporta desde el retículo endoplásmico antes de la carga del péptido, o se recicla desde la membrana celular antes de la carga del péptido. [6] Una vez que el péptido antigénico exógeno se carga en la molécula de MHC de clase I, el complejo se exporta a la superficie celular para la presentación cruzada de antígenos.
También hay evidencia que sugiere que la presentación cruzada requiere una vía separada en una proporción de células dendríticas CD8(+) que pueden presentarse de forma cruzada. [ cita requerida ] Esta vía se llama vía de desviación citosólica. [10] De manera similar a la vía vacuolar, los antígenos ingresan a la célula a través de la endocitosis. Las proteínas antigénicas se transportan fuera de este compartimento hacia el citoplasma mediante mecanismos desconocidos. Dentro del citoplasma, los antígenos exógenos son procesados por el proteasoma y degradados en péptidos. [10] Estos péptidos procesados pueden ser transportados por el transportador TAP hacia el retículo endoplásmico , [12] [13] o de regreso al mismo endosoma para cargarse en complejos MHC clase I. [14] Se cree que la carga de MHC I ocurre tanto en el RE como en vesículas fagocíticas como un endosoma en la vía citosólica. [10] Para la carga de MHC de clase I dentro del retículo endoplásmico, los péptidos antigénicos exógenos se cargan en las moléculas de MHC de clase I con la ayuda del complejo de carga de péptidos y proteínas chaperonas como beta-2 microglobulina , ERAP , tapasina y calreticulina . [10] Después de la carga del péptido antigénico, la molécula de MHC se transporta fuera del RE, a través del complejo de Golgi, y luego a la superficie celular para la presentación cruzada. [10]
Parece que ambas vías pueden ocurrir dentro de una célula presentadora de antígeno y pueden estar influenciadas por factores ambientales como el proteasoma y los inhibidores fagocíticos. [6]
Se ha demostrado que la presentación cruzada desempeña un papel en la defensa inmunitaria contra muchos virus ( herpesvirus , virus de la influenza , CMV , EBV , SIV , virus del papiloma y otros), bacterias (listeria, salmonella, E. coli , M. tuberculosis y otros) y tumores (cerebro, páncreas, melanoma, leucemia y otros). [15] [16] Aunque muchos virus pueden inhibir y degradar la actividad de las células dendríticas, las células dendríticas de presentación cruzada que no se ven afectadas por el virus pueden ingerir la célula periférica infectada y aún así presentar de forma cruzada el antígeno exógeno a las células T citotóxicas. [17] La acción de la preparación cruzada puede reforzar la inmunidad contra antígenos que se dirigen a los tejidos periféricos intracelulares que no pueden ser mediados por anticuerpos producidos a través de las células B. [17] Además, la preparación cruzada evita las estrategias de evasión inmunitaria viral, como la supresión del procesamiento del antígeno . En consecuencia, las respuestas inmunitarias contra los virus que pueden hacerlo, como los virus del herpes, dependen en gran medida de la presentación cruzada para que la respuesta inmunitaria sea exitosa. En general, la presentación cruzada ayuda a facilitar una respuesta inmunitaria adaptativa contra los virus intracelulares y las células tumorales. [6]
La presentación cruzada dependiente de células dendríticas también tiene implicaciones para las vacunas de inmunoterapia contra el cáncer . La inyección de vacunas antitumorales específicas puede dirigirse a subconjuntos específicos de células dendríticas dentro de los tejidos periféricos de la piel, como las células dendríticas migratorias y las células de Langerhans. [10] Después de la activación inducida por la vacuna, las células dendríticas pueden migrar a los ganglios linfáticos y activar las células T CD4+ auxiliares, así como las células T citotóxicas CD8+ de iniciación cruzada. Esta generación masiva de células T CD8+ específicas de tumores activadas aumenta la inmunidad antitumoral y también puede superar muchos de los efectos inmunosupresores de las células tumorales. [10]
Las células dendríticas de presentación cruzada tienen un impacto significativo en la promoción de la tolerancia inmunitaria central y periférica . En la tolerancia central , las células dendríticas están presentes dentro del timo , o la ubicación del desarrollo y maduración de las células T. Las células dendríticas tímicas pueden ingerir células epiteliales tímicas medulares muertas y presentar de forma cruzada péptidos "propios" en el MHC de clase I como un control de selección negativa en células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los péptidos propios. [6] La presentación de antígenos específicos de tejido es iniciada por las células epiteliales tímicas medulares (mTEC), pero es reforzada por las células dendríticas tímicas después de la expresión de AIRE y la ingestión de mTEC. [6] Aunque la función de las células dendríticas en la tolerancia central todavía es relativamente desconocida, parece que las células dendríticas tímicas actúan como un complemento a las mTEC durante la selección negativa de las células T.
En lo que respecta a la tolerancia periférica , las células dendríticas en reposo de los tejidos periféricos pueden promover la autotolerancia contra las células T citotóxicas que tienen afinidad por los péptidos propios. Pueden presentar antígenos específicos de tejido dentro del ganglio linfático para regular a las células T citotóxicas y evitar que inicien una respuesta inmunitaria adaptativa, así como para regular a las células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los tejidos propios, pero que aún así pudieron escapar a la tolerancia central. [6] Las células dendríticas de presentación cruzada pueden inducir anergia, apoptosis o estados reguladores de células T para las células T citotóxicas de alta afinidad por sí mismas. Esto tiene grandes implicaciones para la defensa contra los trastornos autoinmunes y la regulación de las células T citotóxicas autoespecíficas. [18]