El pirofosfato de tiamina ( TPP o ThPP ), o difosfato de tiamina ( ThDP ), o cocarboxilasa [1] es un derivado de tiamina (vitamina B 1 ) que es producido por la enzima tiamina difosfoquinasa . El pirofosfato de tiamina es un cofactor que está presente en todos los sistemas vivos, en los que cataliza varias reacciones bioquímicas .
El pirofosfato de tiamina se sintetiza en el citosol y es necesario en el citosol para la actividad de la transcetolasa y en las mitocondrias para la actividad de las piruvato, oxoglutarato y cetoácido deshidrogenasas de cadena ramificada. Hasta la fecha, el portador de ThPP de levadura (Tpc1p), el Tpc humano y la Drosophila melanogaster han sido identificados como responsables del transporte mitocondrial de ThPP y ThMP. [2] [3] [4] Se descubrió por primera vez como un nutriente esencial ( vitamina ) en los seres humanos a través de su vínculo con la enfermedad del sistema nervioso periférico beriberi , que resulta de una deficiencia de tiamina en la dieta . [5]
TPP funciona como coenzima en muchas reacciones enzimáticas, como:
La parte de la molécula de TPP que participa con mayor frecuencia en las reacciones es el anillo de tiazol, que contiene nitrógeno y azufre . Por tanto, el anillo de tiazol es la "porción reactiva" de la molécula. El C2 de este anillo es capaz de actuar como un ácido donando su protón y formando un carbanión . [7] Normalmente, las reacciones que forman carbaniones son muy desfavorables, pero la carga positiva del nitrógeno tetravalente justo al lado del carbanión estabiliza la carga negativa, lo que hace que la reacción sea mucho más favorable. [7] Un compuesto con cargas positivas y negativas en átomos adyacentes se llama iluro , por lo que a veces la forma carbanión del TPP se denomina "forma iluro". [5] [8]
Mecanismos de reacción
En varias reacciones, incluidas las de piruvato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y transcetolasa, el TPP cataliza la reacción de descarboxilación reversible (también conocida como escisión de un compuesto sustrato en un enlace carbono-carbono que conecta un grupo carbonilo a un grupo reactivo adyacente, generalmente un grupo carboxílico ). ácido o un alcohol ). Lo logra en cuatro pasos básicos:
El carbanión del ílido de TPP ataca nucleófilamente al grupo carbonilo del sustrato. (Esto forma un enlace simple entre el TPP y el sustrato).
El enlace objetivo del sustrato se rompe y sus electrones son empujados hacia el TPP. Esto crea un doble enlace entre el carbono del sustrato y el carbono del TPP y empuja los electrones del doble enlace NC del TPP completamente hacia el átomo de nitrógeno, reduciéndolo de una forma positiva a una neutra.
En lo que es esencialmente lo contrario del paso dos, los electrones retroceden en la dirección opuesta formando un nuevo enlace entre el carbono del sustrato y otro átomo. (En el caso de las descarboxilasas, esto crea un nuevo enlace carbono-hidrógeno. En el caso de la transcetolasa, esto ataca una nueva molécula de sustrato para formar un nuevo enlace carbono-carbono).
En lo que es esencialmente lo contrario del paso uno, el enlace TPP-sustrato se rompe, reformando el ílido de TPP y el carbonilo del sustrato.
El anillo de tiazolio TPP se puede desprotonar en C2 para convertirse en un ílido.
Una visión completa del TPP. La flecha indica el protón ácido.
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