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Proteína 1 de membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum

La proteína 1 de membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum ( PfEMP1 ) es una familia de proteínas presentes en la superficie de la membrana de los glóbulos rojos (RBC o eritrocitos) que están infectados por el parásito de la malaria Plasmodium falciparum . PfEMP1 se sintetiza durante la etapa sanguínea del parásito ( esquizogonia eritrocíticase manifiestanlos síntomas clínicos de la malaria falciparum . Al actuar como antígeno y proteína de adhesión , se cree que desempeña un papel clave en el alto nivel de virulencia asociado con P. falciparum . Se descubrió en 1984 cuando se informó que los GR infectados tenían proteínas de membrana celular de tamaño inusualmente grande, y estas proteínas tenían propiedades de unión a anticuerpos (antigénicas). Una proteína esquiva, su estructura química y propiedades moleculares fueron reveladas solo después de una década, en 1995. Ahora se ha establecido que no hay una sino una gran familia de proteínas PfEMP1, reguladas genéticamente (codificadas) por un grupo de aproximadamente 60 genes llamados var . Cada P. falciparum es capaz de activar y desactivargenes var específicos para producir una proteína funcionalmente diferente , evadiendo así el sistema inmunológico del huésped. Los glóbulos rojos que llevan PfEMP1 en su superficie se adhieren a las células endoteliales , lo que facilita una mayor unión con los glóbulos rojos no infectados (a través de los procesos de secuestro y formación de rosetas), lo que en última instancia ayuda al parásito a propagarse a otros glóbulos rojos y a provocar los síntomas fatales de la malaria por P. falciparum .

Introducción

Imágenes de glóbulos rojos infectados por P. falciparum obtenidas mediante microscopía de fuerza atómica. (A) Un esquizonte temprano con un grupo de protuberancias en el centro. Barra de escala = 1 μm. El recuadro muestra la misma imagen obtenida mediante microscopio óptico. (B) Un trofozoíto joven con protuberancias. Barra de escala = 1 μm. (C) Un primer plano de la membrana celular que muestra protuberancias individuales. Barra de escala = 200 nm. (D) Un primer plano de una protuberancia individual. Barra de escala = 75 nm. [1]

La malaria es la enfermedad infecciosa más mortal, y según las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud , en 2015 causó aproximadamente 429 000 muertes humanas . [2] En los seres humanos, la malaria puede ser causada por cinco parásitos Plasmodium , a saber, P. falciparum , P. vivax , P. malariae , P. ovale y P. knowlesi . [3] P. falciparum es la especie más peligrosa, a la que se atribuye más del 99 % de las muertes por malaria, y el 70 % de estas muertes se producen en niños menores de cinco años. [2] Los parásitos se transmiten a través de las picaduras de mosquitos hembra (de la especie Anopheles ). Antes de invadir los glóbulos rojos y causar los síntomas de la malaria, los parásitos se multiplican primero en el hígado. Los parásitos hijos, llamados merozoitos , luego solo infectan los glóbulos rojos. Experimentan un desarrollo estructural dentro de los glóbulos rojos y se convierten en trofozoitos y esquizontes. Es durante este período que se producen los síntomas de la malaria. [4]

A diferencia de los glóbulos rojos infectados por otras especies de Plasmodium , se sabía que los glóbulos rojos infectados por P. falciparum se pegaban entre sí de forma espontánea. A principios de la década de 1980, se estableció que cuando el parásito (tanto la forma trofozoíto como la forma esquizonte) ingresa al torrente sanguíneo e infecta los glóbulos rojos, las células infectadas forman protuberancias en su superficie. Luego se vuelven pegajosas y se adhieren a las paredes (endotelio) de los vasos sanguíneos a través de un proceso llamado citoadhesión o citoadherencia. [5] Esta adhesión favorece la unión y la acumulación de otros glóbulos rojos. Este proceso se conoce como secuestro. [6] Es durante esta condición que los parásitos inducen una respuesta inmunitaria (reacción antígeno-anticuerpo) y evaden la destrucción en el bazo. [7] [8] Aunque el proceso y la importancia del secuestro fueron descritos en detalle por dos médicos italianos, Amico Bignami y Ettore Marchiafava , a principios de la década de 1890, se tardó un siglo en descubrir el factor real de la pegajosidad y la virulencia. [9] [10]

Descubrimiento

PfEMP1 fue descubierto por Russell J. Howard y sus colegas en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. en 1984. Usando las técnicas de radioyodación e inmunoprecipitación , encontraron un antígeno único pero aún desconocido de los glóbulos rojos infectados con P. falciparum que parecía causar unión con otras células. [11] Dado que la proteína antigénica solo podía detectarse en células infectadas, afirmaron que la proteína era producida por el parásito de la malaria, y no por los glóbulos rojos. El antígeno era grande y parecía tener un tamaño diferente en diferentes cepas de P. falciparum obtenidas del mono nocturno ( Aotus ). En una cepa, llamada Camp (de Malasia), se encontró que el antígeno tenía un tamaño molecular de aproximadamente 285 kDa; mientras que en la otra, llamada St. Lucia (de El Salvador), era de aproximadamente 260 kDa. Ambos antígenos se unen a células de cáncer de piel cultivadas ( melanoma ). Pero los investigadores no pudieron confirmar si la proteína era o no en realidad una molécula de adhesión a la pared de los vasos sanguíneos. [12] Más tarde, ese mismo año, descubrieron que el antígeno desconocido estaba asociado únicamente con los glóbulos rojos que tenían pequeñas protuberancias llamadas protuberancias en su superficie. [13] El primer antígeno de glóbulos rojos humanos se informó en 1986. El equipo de Howard descubrió que los antígenos de los niños de Gambia, que sufrían malaria falciparum, eran similares a los de los glóbulos rojos del mono nocturno. Determinaron que los tamaños moleculares de las proteínas oscilaban entre 250 y 300 kDa. [14]

En 1987, descubrieron otro tipo de antígeno de superficie de las mismas cepas de parásitos de la malaria de Camp y St. Lucia. Se trataba también de una proteína de gran tamaño, de unos 300 kDa, pero bastante diferente de los antígenos informados en 1984. La nueva proteína no podía unirse a las células del melanoma y sólo estaba presente en el interior de la célula. Por ello, denominaron a la proteína anterior proteína de membrana eritrocitaria 1 de Plasmodium falciparum (PfEMP1), para distinguirla de la recién identificada proteína de membrana eritrocitaria 2 de Plasmodium falciparum (PfEMP2). [15] La distinción se confirmó al año siguiente, con información adicional de que la PfEMP1 es relativamente menor en número. [16]

Aunque algunas de las propiedades de PfEMP1 estaban firmemente establecidas, la proteína era difícil de aislar debido a su baja incidencia. Cinco años después de su descubrimiento, uno de los investigadores originales, Irwin Sherman, comenzó a dudar de la existencia de PfEMP1 como proteína única. [10] Argumentó que el antígeno podría ser simplemente una proteína de superficie de los glóbulos rojos que cambia tras la infección con parásitos de la malaria. [17] Se alcanzó un consenso en 1995 tras la identificación (por clonación ) del gen de PfEMP1. El descubrimiento de los genes fue informado de forma independiente por el equipo de Howard y otros dos equipos del NIH. El equipo de Howard identificó dos genes para PfEMP1, y se demostró que los productos proteicos recombinantes de estos genes tenían propiedades antigénicas y adhesivas. Afirmaron además que PfEMP1 es la molécula clave en la capacidad de P. falciparum de evadir el sistema inmunológico del huésped. [18] Joseph D. Smith y otros demostraron que PfEMP1 es en realidad una gran familia de proteínas codificadas por una familia multigénica llamada var . Los productos génicos pueden unirse a una variedad de receptores, incluidos los de las células endoteliales. [19] Xin-Zhuan Su y otros demostraron que podría haber más de 50 genes var que se distribuyen en diferentes cromosomas del parásito de la malaria. [20]

Estructura

Estructura típica de PfEMP1. NTS = segmento terminal N. TMD = dominio transmembrana. ATS = segmento terminal ácido intracelular.

PfEMP1 es una gran familia de proteínas que tienen pesos moleculares elevados que van desde 200 a 350 kDa. [21] El amplio rango de tamaño molecular refleja una variación extrema en la composición de aminoácidos de las proteínas. Pero todas las proteínas PfEMP1 pueden describirse como que tienen tres componentes estructurales básicos, a saber, un dominio extracelular (ECD), un dominio transmembrana (TMD) y un segmento terminal ácido intracelular (ATS). El dominio extracelular está completamente expuesto en la superficie celular y es la región más variable. Consiste en una serie de subdominios, incluido un segmento terminal N (NTS) corto y conservado en la región más externa, seguido de un dominio similar a la unión a Duffy (DBL) altamente variable, a veces un dominio C2 de unión a Ca 2+ y luego una o dos regiones interdominio ricas en cisteína (CIDR). [9] [22]

Los dominios similares a la unión de Duffy se denominan así debido a su similitud con las proteínas de unión de Duffy de P. vivax y P. knowlesi . [23] Hay seis tipos de variantes de DBL, llamados DBLα, DBLβ, DBLγ, DBLδ, DBLε y DBLζ. CIDR también se divide en tres clases: CIDRα, CIDRβ y CIDRγ. [24] Tanto DBL como CIDR tienen un tipo adicional llamado PAM, llamado así debido a su participación específica en la malaria asociada al embarazo (PAM). [25] A pesar de las diversas proteínas DBL y CIDR, la región amino terminal extracelular está parcialmente conservada y consta de aproximadamente 60 aminoácidos de NTS, uno de cada una de las proteínas DBLα y CIDR1 en tándem. Esta región DBLα-CIDR1 semiconservada se llama estructura de cabeza. [26] La última región CIDR se une al TMD, que está incrustado en la membrana celular. El TMD y el ATS están altamente conservados entre diferentes PfEMP1, [27] y sus estructuras se han resuelto utilizando RMN de solución ( PDB : 2LKL ). [28]

La estructura de la cabeza es seguida por una combinación variable de diversas proteínas DBL y CIDR, y en muchos casos junto con C2. Esta variación da lugar a diferentes tipos de PfEMP1. La combinación DBL-CIDR en un tipo particular de proteína PfEMP1 nunca es aleatoria, sino que está organizada en secuencias específicas conocidas como casetes de dominio. [29] En algunos casetes de dominio, solo hay dos o pocos dominios DBL y dominios CIDR, pero en otros cubren toda la longitud de PfEMP1. Estas diferencias son responsables de la diferente capacidad de unión entre diferentes PfEMP1. [30] Por ejemplo, entre los tipos más conocidos, VAR3 (anteriormente llamado PfEMP1 tipo 3) es el más pequeño, y consta solo de NTS con dominios DBL1α y DBL2ε en el ECD. Su tamaño molecular es de aproximadamente 150 kDa. [31] En el tipo de casete de dominio (DC) 4, el ECD está formado por tres dominios DBLα 1.1/1.4 , CIDRα 1.6 y DBLβ 3. El dominio DBLβ 3 contiene un sitio de unión para la molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM1 ). Esto está particularmente implicado con el desarrollo de la infección cerebral. [32] VAR2CSA es atípico al tener un casete de dominio único que consta de tres dominios PAM DBL N-terminal seguidos de tres dominios DBLε y un PAM CIDR . Los siete dominios siempre aparecen juntos. El NTS habitual está ausente. [33] [34] La proteína se une específicamente al sulfato de condroitina A (CSA); de ahí el nombre VAR2CSA. [35]

Síntesis y transporte

Modelo de una estructura en forma de perilla de un glóbulo rojo infectado por P. falciparum que muestra la unión de PfEMP1. [36]

Las proteínas PfEMP1 están reguladas y producidas (codificadas) por alrededor de 60 genes var diferentes, [37] pero un P. falciparum individual activaría solo un gen var a la vez para producir solo un tipo de PfEMP. [38] [39] Los genes var se distribuyen en dos exones . El exón 1 codifica los aminoácidos del ECD altamente variable, [40] mientras que el exón 2 codifica los del TMD y ATS conservados. [41] Según su ubicación en el cromosoma y la secuencia, los genes var generalmente se clasifican en tres grupos principales, A, B y C, y dos grupos intermedios, B/A y B/C; [9] [42] o, a veces, simplemente en cinco clases, upsA , upsB , upsC , upsD y upsE respectivamente. [43] Los grupos A y B se encuentran hacia la región terminal ( subtelomérica ) del cromosoma, mientras que el grupo C está en la región central ( centromérica ). [44] [45]

Una vez que la proteína PfEMP1 se sintetiza completamente ( traducida ), se transporta al citoplasma hacia la membrana del glóbulo rojo. El NTS es crucial para dicho movimiento direccional. [26] Dentro del citoplasma, la proteína recién sintetizada se une a una vesícula membranosa similar al Golgi llamada hendidura de Maurer . [46] Dentro de las hendiduras de Maurer hay una familia de proteínas llamadas proteínas subteloméricas intercaladas helicoidales de Plasmodium ( PHIST ). De las proteínas PHIST, PFI1780w y PFE1605w se unen al ATS intracelular de PfEMP1 durante el transporte a la membrana del glóbulo rojo. [28] [47]

La molécula PfEMP1 se deposita en la membrana de los glóbulos rojos en las protuberancias. [48] Estas protuberancias se identifican fácilmente como protuberancias visibles en los glóbulos rojos infectados desde la etapa temprana del trofozoíto en adelante. [49] El parásito de la malaria no puede inducir su virulencia en glóbulos rojos sin protuberancias. [50] Hasta 10,000 protuberancias se distribuyen por toda la superficie de un glóbulos rojos maduro infectado, y cada protuberancia tiene un diámetro de 50-80 nm. [1] La exportación de pfEMP1 desde la hendidura de Maurer a la membrana de los glóbulos rojos está mediada por la unión de otra proteína producida por el parásito llamada proteína rica en histidina asociada a las protuberancias ( KAHRP ). La KAHRP mejora la rigidez estructural de los glóbulos rojos infectados y la adhesión de PfEMP1 en las protuberancias. [51] También es directamente responsable de la formación de protuberancias, como lo indica el hecho de que los parásitos de la malaria deficientes en el gen kahrp no forman protuberancias. [52] Para formar un botón, KAHRP agrega varias proteínas esqueléticas de membrana del GR huésped, como la espectrina , la actina , la anquirina R y el complejo de banda 4.1 de espectrina-actina. [53] Al llegar al botón, PfEMP1 se une a la red de espectrina utilizando las proteínas PHIST. [54] [36]

Función

Modelo de unión de glóbulos rojos y blancos infectados por P. falciparum a células endoteliales. [36]

La función principal de PfEMP1 es unirse y unir los glóbulos rojos a la pared de los vasos sanguíneos. Las propiedades de unión más importantes de P. falciparum conocidas hasta la fecha están mediadas por la estructura de la cabeza de PfEMP1, que consiste en dominios DBL y CIDR. [55] Los dominios DBL pueden unirse a una variedad de receptores celulares, incluyendo trombospondina (TSP), receptor de complemento 1 (CR1), condroitín sulfato A (CSA), [5] P-selectina , [56] receptor de proteína C endotelial (EPCR), [57] y heparán sulfato . [58] El dominio DBL adyacente a la estructura de la cabeza se une a ICAM-1. [59] Los CIDR se unen principalmente a una gran variedad de determinantes de grupo 36 ( CD36 ). [21] [60] Estas uniones producen las características patógenas del parásito, como el secuestro de células infectadas en diferentes tejidos, [61] la invasión de glóbulos rojos, [62] y la agrupación de células infectadas mediante un proceso llamado roseta. [63]

Sitio de unión de los glóbulos rojos de PfEMP1. (A) Estructura de la cabeza (malva = región NTS, gris = DBL1α1, naranja = CIDR1γ) con las moléculas del grupo sanguíneo A (barras verdes, azules y negras) y de heparina (barras amarillas y negras) acopladas. (B) Detalle del sitio de unión de los glóbulos rojos con las moléculas unidas (amarillo = C, azul = N, rojo = O). [64]

La proteína CIDR1 en la estructura de cabeza semiconservada es el sitio de adhesión principal y mejor comprendido de PfEMP1. Se une con CD36 en las células endoteliales. [65] [66] Solo las proteínas del grupo B y C pueden unirse, y también solo con aquellas que tienen tipos de secuencia CIDRα2-6. Por otro lado, las proteínas del grupo A tienen CIDRα1 o CIDRβ/γ/δ, y son responsables de la condición más grave de la malaria. [45] La unión con ICAM-1 se logra a través del dominio DBLβ adyacente a la estructura de la cabeza. Sin embargo, muchos PfEMP1 que tienen el dominio DBLβ no se unen a ICAM-1, [67] y parece que solo el DBLβ emparejado con el dominio C2 puede unirse a ICAM-1. [61] El par tándem DBLα-CIDRγ es el principal factor de formación de rosetas, [64] uniendo los glóbulos rojos infectados con las células no infectadas y, por lo tanto, obstruyendo los vasos sanguíneos. Esta actividad se realiza mediante la unión con CR1. [63] [68]

La infección palúdica más peligrosa se produce en el cerebro y se denomina malaria cerebral. En la malaria cerebral, las proteínas PfEMP1 implicadas son DC8 y DC13. Se denominan así por el número de casetes de dominio que contienen y son capaces de unirse no solo a las células endoteliales del cerebro, sino también a diferentes órganos, incluidos el cerebro, los pulmones, el corazón y la médula ósea. [69] Inicialmente, se suponía que PfEMP1 se une a ICAM-1 en el cerebro, pero se descubrió que DC8 y DC13 eran incompatibles con ICAM-1. En cambio, DC8 y DC13 se unen específicamente a EPCR utilizando subtipos de CIDRα como CIDRα 1.1 , CIDRα 1.4 , CIDRα 1.5 y CIDRα 1.7 . [57] Sin embargo, más tarde se demostró que DC13 puede unirse tanto a ICAM-1 como a EPCR. [70] Por lo tanto, EPCR es un objetivo potencial de vacunas y fármacos en la malaria cerebral. [71]

La VAR2CSA es única porque se produce principalmente en la placenta durante el embarazo (la enfermedad llamada malaria asociada al embarazo , PAM o malaria placentaria). Por lo tanto, la mayoría de la PAM se debe a VAR2SCA. [27] A diferencia de otros PfEMP1, VAR2CSA se une al sulfato de condroitina A presente en el endotelio vascular de la placenta. Aunque sus dominios individuales pueden unirse a CSA, se utiliza toda su estructura para la unión completa. [72] La principal complicación de la PAM son los bebés con bajo peso al nacer. Sin embargo, las mujeres que sobrevivieron a la primera infección generalmente desarrollan una respuesta inmunitaria eficaz. En las regiones de África en las que predomina P. falciparum , se ha descubierto que las mujeres embarazadas contienen altos niveles de anticuerpos ( inmunoglobulina G o IgG) contra VAR2CSA, que las protegen del parásito de la malaria que ataca la placenta. Se las conoce por dar a luz a bebés más pesados. [33]

Importancia clínica

En un sistema inmunológico humano normal, la unión del parásito de la malaria a los glóbulos rojos estimula la producción de anticuerpos que atacan a las moléculas PfEMP1. La unión del anticuerpo con PfEMP1 desactiva las propiedades de unión de los dominios DBL, lo que provoca la pérdida de la adhesión celular y la destrucción del glóbulo rojo infectado. En este escenario, se evita la malaria. [73] Sin embargo, para evadir la respuesta inmune del huésped, diferentes P. falciparum activan y desactivan diferentes genes var para producir PfEMP1 funcionalmente diferentes (antigénicamente distintos). Cada tipo de variante de PfEMP1 tiene una propiedad de unión diferente y, por lo tanto, no siempre es reconocido por los anticuerpos. [74]

Por defecto, todos los genes var en el parásito de la malaria están inactivados. La activación ( expresión génica ) de var se inicia tras la infección de los órganos. Además, en cada órgano solo se activan genes var específicos . La gravedad de la infección está determinada por el tipo de órgano en el que se produce la infección, por tanto, el tipo de gen var activado. Por ejemplo, en los casos más graves de malaria, como la malaria cerebral, solo se activan los genes var para las proteínas PfEMP1 DC8 y DC13. [75] [76] Tras la síntesis de DC8 y DC13, sus dominios CIDR α1 se unen a EPCR, lo que provoca la aparición de malaria grave. [77] La ​​abundancia de los productos génicos ( transcripciones ) de estas proteínas PfEMP1 (específicamente las transcripciones del subtipo CIDR α1 ) se relaciona directamente con la gravedad de la enfermedad. Esto indica además que prevenir la interacción entre CIDR α1 y EPCR sería un buen objetivo para una posible vacuna. [78] [79] En la malaria asociada al embarazo, otro tipo grave de malaria falciparum, el gen para VAR2CSA (llamado var2csa ) se activa en la placenta. La unión de VAR2CSA a CSA es la causa principal de parto prematuro, muerte del feto y anemia grave en la madre. [72] Esto indica que los medicamentos dirigidos a VAR2CSA podrán prevenir los efectos de la malaria y, por esta razón, VAR2CSA es el candidato principal para el desarrollo de una vacuna contra PAM. [80]

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2017) (informes de los revisores): Kholhring Lalchhandama (2017). "Proteína 1 de membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum" (PDF) . WikiJournal of Medicine . 4 (1). doi : 10.15347/WJM/2017.004 . ISSN  2002-4436. Wikidata  Q43997683.

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