La perilipina 5 , también conocida como oxpatperilipina 5 o PLIN5 , es una proteína que pertenece a la familia de las perilipinas . Se ha demostrado que este grupo de proteínas es responsable de la biogénesis, la estructura y la degradación de las gotas de lípidos . [5] En particular, la perilipina 5 es una proteína asociada a las gotas de lípidos cuya función es mantener el equilibrio entre la lipólisis y la lipogénesis , así como mantener la homeostasis de las gotas de lípidos. Por ejemplo, en los tejidos oxidativos, los tejidos musculares y los tejidos cardíacos, PLIN5 promueve la asociación entre las gotas de lípidos y las mitocondrias. [6]
Dentro de la célula, PLIN5 se puede encontrar en múltiples estructuras intracelulares, incluyendo gotitas de lípidos, retículo endoplásmico , mitocondrias y el citosol . [7] Se ha demostrado que la expresión incorrecta de esta proteína está relacionada con enfermedades como enfermedades del músculo esquelético, enfermedades del hígado o carcinogénesis . [8]
PLIN5 es la quinta de las 5 perilipinas que se encuentran en los humanos . Todas ellas ( PLIN1 , ADRP , TIP47 , S3-12 y PLIN5) tienen una funcionalidad similar, relacionada con las gotas lipídicas. Tienen una similitud del 1.252% con 76 posiciones idénticas. Por otro lado, PLIN5 tiene su mayor similitud con PLINS 2 y 3, con más de 150 posiciones similares y un 18.644% de similitud.
La perilipina 5 es una proteína relativamente grande. Está compuesta por 463 aminoácidos y pesa un promedio de 50,8 kDa. Contiene cuatro regiones básicas:
PLIN5 se expresa en 183 órganos, teniendo su nivel de expresión más alto en el fondo del estómago .
La proteína quinasa A (PKA) fosforila los residuos 2, 148 y 322. La fosforilación por PKA permite la lipólisis probablemente al promover la liberación de ABHD5 del armazón de perilipina.
Se considera que las perilipinas evolucionaron a partir de un gen ancestral común. Esta familia comenzó a dividirse durante la primera y segunda duplicación del genoma de los vertebrados [9] , dando origen a seis tipos de genes PLIN, expresados en todo el reino animal. Sin embargo, no todos los tipos están presentes en todos los animales. En los peces, se pueden encontrar los genes PLIN 1 a 6, mientras que en los mamíferos solo los genes PLIN 1 a 5. [10]
La perilipina 5 es una proteína que se encuentra a menudo en el tejido adiposo , especialmente en aquellos con alto estrés oxidativo, incluido el corazón , el hígado , el músculo esquelético y el tejido adiposo marrón (BAT). [11] [12] La familia de la perilipina contribuye a la creación de gotitas de lípidos y también juega un papel fundamental en la determinación de cuál es la función de la gotita de lípidos dentro de la célula . [13] Además, la perilipina 5 regula la activación de la célula estrellada hepática , implicada en la fibrosis , que es la creación de tejido nuevo para reparar el dañado. [14]
PLIN5, al igual que otros miembros de esta familia de proteínas , participa en el almacenamiento de lípidos y también tiene funciones energéticas. La perilipina 5 recubre la gota de lípidos actuando como una barrera para los triglicéridos , aumentando así su almacenamiento. [15] En condiciones basales, PLIN5 disminuye la lipólisis para evitar el desperdicio de energía . Si se necesita energía, la perilipina facilita la lipasa en las gotas de lípidos y promueve la actividad enzimática , regulando el consumo de energía. [16]
El mecanismo por el cual OXPAT5 equilibra la energía aún no se ha esclarecido por completo. Interactúa principalmente con los LD, aunque datos recientes sugieren que esta proteína también se dirige al núcleo . Cuando es necesario, la perilipina 5 es fosforilada por la proteína quinasa A , lo que le permite acceder al núcleo y entrar en el complejo SIRT1 / PGC-1α , involucrado en la oxidación de ácidos grasos. PLIN5 elimina el inhibidor de SIRT1 DBC1 , aumentando así su actividad. Como consecuencia, PGC-1α aumenta los niveles de actividad activando ciertos tipos de genes que mejoran la función mitocondrial. [17]
Los niveles elevados de perilipina 5 están estrechamente relacionados con la asociación entre la gota lipídica y la mitocondria . Esto es útil en caso de inanición (falta de energía). Cuando se necesita energía y no hay glucosa disponible, la célula utiliza lípidos para alimentarse. Para ello, las gotas lipídicas se desplazan hacia la mitocondria para transferir los ácidos grasos almacenados. La familia de las perilipinas abre el canal, dando paso a los lípidos para acceder a las mitocondrias. Por otro lado, esta asociación puede darse con el objetivo de proteger a las mitocondrias frente a niveles tóxicos de ácidos grasos en el citosol . [18]
PLIN5 es un potenciador del recuento de eritrocitos en sangre , así como de la concentración de hemoglobina . [19]
Los Plin de mamíferos no son necesarios para la biogénesis de las gotitas lipídicas, pero como son los principales reguladores de la lipólisis, controlan los niveles celulares de TAG/CE, cadenas largas cuya función es proporcionar suficientes precursores metabólicos como lípidos polares, que luego crearán gotitas lipídicas.
PLIN5 es un importante regulador de las LD cardíacas y hepáticas. Tanto la sobreexpresión como la deficiencia tienen consecuencias graves. No obstante, los conocimientos sobre la función de PLIN5 pueden contribuir a las estrategias terapéuticas que buscan explotar el tejido adiposo termogénico; por ejemplo, la promoción de la expresión de PLIN5 en el tejido adiposo marrón del ratón se asocia con una remodelación saludable del tejido adiposo blanco subcutáneo, así como con mejoras en la tolerancia sistémica a la glucosa. [20]
La sobreexpresión de perilipina 5 provoca agrandamiento de LD, acumulación de triglicéridos (TAG) y disfunción mitocondrial, lo que causa graves problemas de salud.
Un aumento en la expresión de PLIN5 conduce a la acumulación de contenido de triglicéridos y al agrandamiento de los LD y una reducción en su número. Esto da como resultado esteatosis cardíaca , una retención anormal de lípidos dentro de una célula. A pesar de la esteatosis masiva, la sobreexpresión de PLIN5 cardíaco es compatible con la función cardíaca normal y la esperanza de vida. [21] La sobreexpresión de PLIN5 también da como resultado hipertrofia concéntrica en el ventrículo izquierdo . [22]
La sobreexpresión de PLIN5 provoca un cambio en la función mitocondrial, ya que conduce al "reclutamiento" de mitocondrias hacia el LD y cambia su morfología. Estos conjuntos de LD y mitocondrias suelen moverse al unísono debido a su estrecha asociación. Este fenotipo mitocondrial solo se observó en estrecha proximidad a los LD. [23] [24]
El PLIN5 desempeña un papel importante en la regulación de la acumulación de lípidos y su descomposición en el hígado. Parece que las estatinas , una clase de medicamentos para reducir los lípidos, fueron eficaces en el tratamiento de enfermedades del hígado graso en pacientes no alcohólicos, ya que disminuyeron la expresión hepática del PLIN5, disminuyendo así la acumulación de lípidos. [25]
Cuando se pierden LD debido a una deficiencia de PLIN5, los AG no se secuestran como TAG en LD y, por lo tanto, se oxidan mayores cantidades de AG en las mitocondrias, lo que conduce a una generación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las concentraciones medias y altas de ROS pueden inducir apoptosis y, finalmente, causar necrosis a través del estrés oxidativo. [26] La deficiencia de PLIN también reduce la actividad de la superóxido dismutasa (SOD). Además, la deficiencia de PLIN5 inicia la fosforilación excesiva de PI3K/Akt, lo que contribuye al agravamiento de la lesión por isquemia-reperfusión .
Los ratones diabéticos deficientes en PLIN5 podrían evitar la acumulación excesiva de moléculas lipotóxicas como DAG y ceramida, un problema común entre los pacientes diabéticos. La acumulación de DAG y ceramida altera varias vías de señalización, incluida la vía PKC. Sin embargo, en los seres humanos, la asociación no está clara y el empaquetamiento de TAG en gotitas de lípidos puede ser de importancia crítica para determinar si la acumulación de exceso de lípidos ejerce un efecto tóxico sobre el miocardio.
Se ha descubierto que una deficiencia de Plin5 reduce la capacidad oxidativa mitocondrial en ratones. Las mitocondrias de corazones con deficiencia de Plin5 tenían una membrana cuya composición de acilos grasos estaba alterada y su despolarización comprometida. [27]
También se descubrió en ratones que, si se produjera una deficiencia de Plin5 en todo el cuerpo, se reduciría la capacidad de formación de gotitas de lípidos en el corazón, lo que aumentaría la oxidación de ácidos grasos y promovería la disfunción cardíaca. Sin embargo, esto podría prevenirse mediante una terapia antioxidante.
La deficiencia de PLIN5 aumenta la cantidad de monocitos, que son participantes fundamentales en el proceso de inflamación. Dado que la inflamación es esencial para la aterosclerosis, una deficiencia de PLIN5 aumenta el riesgo de aterosclerosis. [28]