Un péptido natriurético es una molécula hormonal que desempeña un papel crucial en la regulación del sistema cardiovascular . Estas hormonas se descubrieron por primera vez en la década de 1980 y se descubrió que tenían efectos diuréticos, natriuréticos y vasodilatadores muy fuertes. Hay tres tipos principales de péptidos natriuréticos: péptido natriurético auricular (ANP) , péptido natriurético cerebral (BNP) y péptido natriurético tipo C (CNP). [1] Dos hormonas menores incluyen la urodilatina (URO) , que se procesa en el riñón y está codificada por el mismo gen que el ANP, y Dendroaspis NP (DNP) , que se descubrió mediante el aislamiento del veneno de la serpiente mamba verde. [2] Dado que se activan durante la insuficiencia cardíaca , son importantes para la protección del corazón y sus tejidos. [1]
Además, hay tres receptores de péptidos natriuréticos: el receptor A del péptido natriurético (NPR-A) , el receptor B del péptido natriurético (NPR-B) y el receptor C del péptido natriurético (NPR-C). NPR-A y NPR-B utilizan monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) como mensajero intracelular. NPR-A se une selectivamente a ANP y BNP, mientras que NPR-B se une selectivamente a CNP. [1] Aunque inicialmente se pensó que no tenía actividad de señalización, ahora se cree que NPR-C inhibe el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) usando la subunidad Giα junto con la activación de la fosfolipasa C-β usando la subunidad Giβγ . Los tres péptidos natriuréticos ANP, BNP y CNP pueden unirse a NPR-C, sin embargo, tienen una mayor afinidad hacia ANP y CNP. Los péptidos natriuréticos perderán su actividad cuando sean degradados por la enzima neprilisina que se encuentra en la membrana plasmática. [1]
La existencia de péptidos natriuréticos fue predicha hace más de cincuenta años mediante observaciones biológicas celulares clave. Se descubrió que las células auriculares contenían redes de Golgi y gránulos esféricos muy desarrollados , mientras que la distensión de las aurículas en forma de globo se correlacionaba con un aumento de la micción en los perros. [3] De Bold y sus colegas vincularon estos estudios y descubrieron el primer péptido natriurético que actúa estimulando la secreción renal de sodio y agua. Poco después se purificaron y secuenciaron péptidos auriculares con actividad natriurética, diurética y/o relajante del músculo liso . [3] La década de 1980 vio un aumento en la investigación de péptidos natriuréticos, particularmente debido al trabajo de 1981 de de Bold et al., que encontró que administrar a ratas un extracto de tejido auricular de rata reducía rápidamente la presión arterial y aumentaba la micción. [1] Para identificar la molécula que causa esta acción, se descubrieron varias estructuras que eventualmente llegarían a conocerse como péptido natriurético auricular o ANP. Kangawa y Matsuo determinaron la secuencia completa de aminoácidos de α-hANP utilizando una proteína aislada de tejido auricular humano. [1] Pudieron aislar e identificar BNP y CNP de cerebro porcino en 1988 y 1990, respectivamente. [1]
La primera de estas hormonas se denomina con mayor frecuencia péptido natriurético auricular (ANP), mientras que la segunda hormona, el péptido natriurético tipo B (BNP), se conocía anteriormente como péptido natriurético cerebral, pero ahora se vincula con mayor frecuencia a los ventrículos cardíacos del corazón. personas con insuficiencia cardíaca. [3] El péptido natriurético tipo C (CNP), la tercera hormona, se aisló del cerebro de cerdo y podía relajar el músculo liso. Las tres hormonas comparten una composición estructural similar pero provienen de genes diferentes. [3] Estos hallazgos preliminares produjeron más investigaciones para establecer la composición genética y los mecanismos reguladores de estas moléculas.
Los péptidos natriuréticos y sus receptores tienen muchos efectos diferentes en el cuerpo, como controlar la presión arterial y ayudar al crecimiento de los huesos. Cada péptido tiene sus propios efectos únicos e interactúa con receptores específicos. Los científicos han observado estos efectos estudiando ratones a los que se les habían eliminado péptidos o receptores natriuréticos específicos. [3]
Los péptidos natriuréticos tienen una amplia gama de efectos fisiológicos que incluyen la regulación de la presión arterial, el equilibrio de líquidos y electrolitos y la función cardiovascular. [1] También participan en la regulación de la remodelación vascular, la inflamación y la apoptosis . Una de las principales aplicaciones clínicas de los péptidos natriuréticos es el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los niveles elevados de ANP y BNP se encuentran comúnmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y pueden usarse como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de esta afección. [1]
El péptido natriurético tipo C (CNP) interactúa principalmente con NPR-B, lo que provoca un aumento en la concentración de cGMP en la célula. Este proceso puede provocar varios efectos fisiológicos, como la remodelación de los tejidos, la reducción de la hipertensión pulmonar y la fibrosis y la estimulación del crecimiento de los huesos largos. [1] El CNP está altamente concentrado en las células endoteliales vasculares y desempeña un papel crucial en la regulación del tono vascular a través de su acción vasodilatadora. Además, se ha demostrado que el CNP tiene efectos antiproliferativos sobre el músculo liso vascular y un efecto inhibidor sobre la migración de las células del músculo liso de las arterias coronarias humanas. [1]
Los estudios en ratones han ayudado a los investigadores a comprender el papel fundamental del ANP en la prevención de la hipertensión o la presión arterial alta. Cuando se estudiaron ratones con deficiencia de ANP, mostraron signos de hipertensión cuando consumían demasiada sal. [1] De manera similar, cuando se eliminó el NPR-A, un receptor de ANP, en ratones, también mostraron hipertensión y una respuesta reducida a los diuréticos. Esto sugiere que el ANP es esencial para regular la presión arterial y el equilibrio de líquidos. [1] Curiosamente, cuando se eliminó NPR-A específicamente en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, los ratones mostraron un mayor volumen de plasma , lo que sugiere que el ANP puede regular el equilibrio de líquidos al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos en estas células. Estos hallazgos indican que el ANP y su receptor NPR-A son esenciales para regular la presión arterial y el equilibrio de líquidos de los ratones. [1]
Los avances recientes en la biología de los péptidos natriuréticos (NP) han llevado al desarrollo de NP "de diseño". Estos péptidos tienen superficies más grandes en comparación con las moléculas naturales más pequeñas, lo que los hace más adecuados para activar receptores específicos con efectos mínimos fuera del objetivo. [2] Si bien la inhibición de la degradación enzimática de los péptidos puede estimular los péptidos endógenos, puede no ser suficiente para lograr una estimulación óptima del receptor. Por lo tanto, los péptidos de diseño con propiedades específicas podrían ser una nueva estrategia para mejorar las terapias existentes. [2] Tres NP de diseño han sido diseñadas mediante bioingeniería, probadas en ensayos celulares y modelos animales de insuficiencia cardíaca, se han sometido a estudios de toxicología farmacéutica y han recibido la aprobación de la FDA para estudios clínicos. [2]
Los péptidos natriuréticos pueden bloquear la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) , que regula la presión arterial. Los estudios han demostrado que el ANP puede suprimir la secreción de renina y la producción de aldosterona . Además, los péptidos natriuréticos suprimen el sistema nervioso simpático (SNS) , que controla la respuesta de "lucha o huida" del cuerpo. [1] La relación entre los péptidos natriuréticos y la vasopresina , una hormona que regula el equilibrio hídrico, se ha descubierto mediante estudios que han demostrado que el ANP puede suprimir la señalización de la vasopresina. Los investigadores están trabajando para comprender mejor esta relación. Los estudios en animales muestran la posibilidad de utilizar un antagonista del receptor de vasopresina junto con BNP para mejorar la función cardíaca y el flujo sanguíneo. [1]
El péptido natriurético tipo B (BNP) y su prohormona NT-proBNP son especialmente útiles en el diagnóstico de insuficiencia cardíaca, ya que sus niveles en sangre aumentan junto con la gravedad de la afección. [3] Las pruebas rápidas de BNP y NT-proBNP también pueden ayudar a distinguir entre dificultad para respirar debido a causas cardíacas y pulmonares. El seguimiento de los niveles de NT-proBNP a lo largo del tiempo puede proporcionar información importante sobre el riesgo de que un individuo desarrolle insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular en el futuro. [3]
Puede resultar difícil saber si alguien tiene problemas para respirar debido a problemas cardíacos o pulmonares. Sin embargo, esto a menudo se puede aclarar con pruebas como radiografías y análisis de sangre. [3] Las pruebas rápidas de BNP y NT-proBNP también pueden indicar si el problema está en el corazón o en los pulmones, aunque problemas pulmonares específicos también pueden elevar los niveles de NP. Debido a esto, los niveles de BNP pueden ser elevados en otros casos además de la insuficiencia cardíaca. [3]
El gen humano que produce ANP se llama NPPA y está en el cromosoma 1 en la ubicación 1p36.21. El gen tiene aproximadamente dos kilobases de largo y tiene tres partes llamadas exones y dos llamadas intrones . El ARNm de este gen produce una proteína llamada preproANP con 151 partes llamadas aminoácidos. [3] Las primeras 25 partes se eliminan para crear una proteína de 126 partes llamada proANP que se almacena en los gránulos auriculares. Cuando el cuerpo necesita ANP, Corin (una enzima) descompone el proANP para producir la forma activa de ANP, que tiene 28 aminoácidos de longitud. [3]
El BNP se descubrió por primera vez en tejido cerebral de cerdo, pero luego se encontró que era más abundante en el corazón (Mukoyama et al. 1991; Mukoyama et al. 1990). El gen humano que codifica BNP se llama NPPB (GeneID 4879) y está ubicado en el cromosoma 1 en 1p36.2. En ratones, NPPb se encuentra en el cromosoma 4. [3] NPPB tiene tres exones y dos intrones, y su preproBNP comprende 134 aminoácidos. Esto incluye una secuencia señal de 26 aminoácidos seguida de 108 aminoácidos que contienen proBNP. A diferencia del ANP, la secuencia del BNP no es similar en diferentes especies. [3]
El péptido natriurético CNP se descubrió inicialmente en extractos de cerebro de cerdo. La mayor parte del CNP se encuentra en el cerebro, aunque también se puede encontrar en los condrocitos y en las células que recubren los vasos sanguíneos. El gen humano del CNP (NPPC), a diferencia de los genes del ANP y del BNP, se encuentra en el cromosoma 2 y consta de sólo dos exones y un intrón. [3] El gen CNP también se encuentra en el cromosoma 2 de los ratones. La proteína de 126 aminoácidos de longitud producida por NPPC tiene una secuencia señal de 23 aminoácidos y luego un segmento proCNP con 103 aminoácidos. [3]