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Cenderitide

La cenderitida (también conocida como péptido natriurético quimérico o CD-NP ) es un péptido natriurético desarrollado por la Clínica Mayo como un posible tratamiento para la insuficiencia cardíaca . [1] [2] [3] La cenderitida se crea mediante la fusión del extremo C de 15 aminoácidos del péptido natriurético dendroaspis (DNP) del veneno de serpiente con la estructura completa del péptido natriurético de tipo C (CNP). [2] Esta quimera de péptidos es un activador dual de los receptores de péptidos natriuréticos NPR-A y NPR-B y, por lo tanto, exhibe las propiedades natriuréticas y diuréticas del DNP, así como las propiedades antiproliferativas y antifibróticas del CNP. [1] [3]

Problema molecular: fibrosis

Cuando se enfrenta a una sobrecarga de presión, el corazón intenta compensar con una serie de alteraciones estructurales que incluyen hipertrofia de cardiomiocitos y aumento de las proteínas de la matriz extracelular (ECM). [4] [5] La rápida acumulación de proteínas de la ECM causa fibrosis excesiva que resulta en una disminución de la distensibilidad miocárdica y un aumento de la rigidez miocárdica. [5] [6] Los mecanismos exactos involucrados en la fibrosis excesiva no se entienden completamente, pero hay evidencia que apoya la participación de los factores de crecimiento locales FGF-2 , TGF-beta y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. [7] [8] [9] TGF-β1 juega un papel importante en la remodelación cardíaca a través de la estimulación de la proliferación de fibroblastos, la deposición de ECM y la hipertrofia de miocitos. [10] [11] [12] El aumento en la expresión de TGF-beta 1 en un corazón sobrecargado de presión se correlaciona con el grado de fibrosis, lo que sugiere la participación de TGF-beta 1 en la progresión de una hipertrofia compensada a la insuficiencia. [13] [14] A través de un mecanismo autocrino, el TGF-beta 1 actúa sobre los fibroblastos uniéndose a los receptores 1 y 2 del TGF-beta 1. Tras la activación del receptor, el factor de transcripción asociado al receptor Smad se fosforila y se asocia con Co-Smad. [15] Este complejo Smad-Co-Smad recién formado entra en el núcleo donde actúa como un factor de transcripción que modula la expresión génica. [15] La remodelación cardíaca de la matriz extracelular también está regulada por la vía CNP/NPR-B, como lo demuestran los mejores resultados en ratones transgénicos con sobreexpresión de CNP sometidos a infarto de miocardio. [16] [17] La ​​unión del CNP al NPR-B cataliza la síntesis de cGMP, que es responsable de mediar los efectos antifibróticos del CNP. [18] El tejido cardíaco fibrótico se asocia con un mayor riesgo de disfunción ventricular que, en última instancia, puede conducir a insuficiencia cardíaca . [5] [19] Por lo tanto, las estrategias antifibróticas son un enfoque prometedor en la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca .

Mecanismo molecular

Como la cenderitide interactúa con NRP-A y NRP-B, este fármaco tiene potencial antifibrótico. [1] La unión de la cenderitide a NRP-B provoca una respuesta antifibrótica al catalizar la formación de cGMP similar a la respuesta observada con CNP endógeno. Además, el estudio in vitro de fibroblastos humanos demuestra que la cenderitide reduce la producción de colágeno inducida por TGF-beta 1. [1] [20] Estos dos mecanismos propuestos ilustran el potencial terapéutico para la reducción de la remodelación fibrótica en el corazón hipertenso . A través de los efectos combinados de CNP y DNP, el tratamiento con cenderitide da como resultado una reducción del estrés en el corazón (a través de natriuresis/diuresis) e inhibición de las vías de remodelación profibróticas. [1]

Referencias

  1. ^ abcde McKie PM, Sangaralingham SJ, Burnett JC (septiembre de 2010). "CD-NP: un innovador activador de péptidos natriuréticos de diseño de receptores de guanilil ciclasa particulados para la enfermedad cardiorrenal". Current Heart Failure Reports . 7 (3): 93–9. doi :10.1007/s11897-010-0016-6. PMID  20582736. S2CID  23726451.
  2. ^ ab Lisy O, Huntley BK, McCormick DJ, Kurlansky PA, Burnett JC (julio de 2008). "Diseño, síntesis y acciones de un nuevo péptido natriurético quimérico: CD-NP". Revista del Colegio Americano de Cardiología . 52 (1): 60–8. doi :10.1016/j.jacc.2008.02.077. PMC 2575424 . PMID  18582636. 
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