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Receptor nuclear 4A1

El receptor nuclear 4A1 ( NR4A1 por "nuclear receptor subfamily 4 group A member 1") también conocido como Nur77 , TR3 y NGFI-B es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NR4A1 . [5] [6]

El receptor nuclear 4A1 (NR4A1) es un miembro de la familia de receptores nucleares NR4A [7] de factores de transcripción intracelular . [6] [8] NR4A1 está involucrado en la mediación del ciclo celular , la inflamación y la apoptosis . [9]

El receptor nuclear 4A1 desempeña un papel clave en la mediación de las respuestas inflamatorias en los macrófagos . [9] Además, la localización subcelular de la proteína NR4A1 parece desempeñar un papel clave en la supervivencia y muerte de las células. [10]

La expresión es inducible por la fitohemaglutinina en los linfocitos humanos y por estimulación sérica de fibroblastos detenidos. La translocación de la proteína desde el núcleo a las mitocondrias induce la apoptosis. Se han identificado múltiples variantes de empalme alternativo que codifican la misma proteína. [5]

Estructura

El gen NR4A1 contiene siete exones . Un dominio de transactivación amino terminal está codificado en el exón 2, un dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4, y un dominio de dimerización y de unión al ligando en los exones 5 a 7. [11]

La proteína tiene un dominio de unión al ligando atípico que es diferente del dominio de unión al ligando clásico presente en la mayoría de los receptores nucleares. El dominio clásico contiene un bolsillo receptor de ligando y un sitio coactivador, ambos ausentes en la familia NR4A. Mientras que la mayoría de los receptores nucleares tienen una superficie hidrofóbica que da lugar a una hendidura, NR4A1 tiene una superficie hidrofílica. [7]

Los cofactores interactúan con el receptor nuclear 4A1 en una región hidrofóbica entre las hélices 11 y 12 para modular la transcripción. [7]

Función

Junto con los otros dos miembros de la familia NR4A , NR4A1 se expresa en macrófagos tras estímulos inflamatorios. Este proceso está mediado por el complejo NF-κB (factor nuclear kappa B), un factor de transcripción ubicuo que participa en la respuesta celular al estrés. [9]

El receptor nuclear 4A1 puede ser inducido por muchos estímulos fisiológicos y físicos. Estos incluyen estímulos fisiológicos como "ácidos grasos, estrés, prostaglandinas, factores de crecimiento, calcio, citocinas inflamatorias, hormonas peptídicas, ésteres de forbol y neurotransmisores" y estímulos físicos que incluyen "campos magnéticos, agitación mecánica (que causa tensión de corte de fluido) y despolarización de la membrana". [7] Todavía no se han identificado ligandos endógenos que se unan a NR4A1, por lo que la modulación se produce a nivel de expresión de proteínas y modificación postraduccional. Además de estos, NR4A1 puede mediar la función de las células T, el factor de transcripción NR4A1 se expresa de forma estable en niveles altos en células T tolerantes. La sobreexpresión del receptor nuclear 4A1 inhibe la diferenciación de las células T efectoras, mientras que la eliminación de NR4A1 supera la tolerancia de las células T y exagera la función efectora, además de mejorar la inmunidad contra tumores y virus crónicos. Mecanísticamente, NR4A1 se recluta preferentemente a los sitios de unión del factor de transcripción AP-1, donde reprime la expresión del gen efector al inhibir la función de AP-1. La unión de NR4A1 también promueve la acetilación de la histona 3 en la lisina 27 ( H3K27ac ), lo que conduce a la activación de genes relacionados con la tolerancia. [12]

Existen varios ligandos que se unen directamente a NR4A1, entre ellos la citosporona B, el celastrol y ciertos ácidos grasos poliinsaturados. Estos ligandos NR4A1 se unen a varios sitios NR4A1 y muestran actividades que dependen de la estructura del ligando y del contexto celular. Estos ligandos NR4A1 pueden tener relevancia para el tratamiento del cáncer, las enfermedades metabólicas, la inflamación y la endometriosis. [13] NR4A1 puede desempeñar un papel en el sobrecrecimiento gingival inducido por fármacos asociado con la exposición a la fenitoína, la nifedipina y la ciclosporina A. [14]

Bioquímica

El receptor nuclear 4A1 se une como monómero u homodímero al elemento de respuesta NBRE [15] y como homodímero a NurRE. [16] También es capaz de heterodimerizarse con COUP-TF (un receptor nuclear huérfano) y el receptor X de retinoides (RXR) para mediar la transcripción en respuesta a los retinoides . [17]

Los sitios de unión de los elementos de respuesta para NR4A1, que son comunes a los otros dos miembros de la familia NR4A , son: [7]

Evolución y homología

El receptor nuclear 4A1 tiene el símbolo sistemático del gen HUGO NR4A1 . Pertenece a un grupo de tres receptores huérfanos estrechamente relacionados, la familia NR4A ( NR4A ). Los otros dos miembros son el receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) y el receptor nuclear 4A3 ( NR4A3 ).

El receptor nuclear 4A1 tiene un alto grado de similitud estructural con otros miembros de la familia en el dominio de unión al ADN con una conservación de secuencia del 91-95% . El dominio de unión al ligando C-terminal se conserva en menor medida en un 60% y la región AB N-terminal no se conserva, difiriendo en cada miembro. [7]

Los tres miembros son similares en bioquímica y función. Son genes tempranos inmediatos que se activan de manera independiente del ligando y se unen a los sitios homólogos de los elementos de respuesta. [11]

El receptor nuclear 4A1 y el resto de la familia NR4A son estructuralmente similares a otros miembros de la superfamilia de receptores nucleares , pero contienen un intrón adicional . El dominio de unión al ADN en los exones 3 y 4 del gen NR4A1 se conserva entre todos los miembros del receptor nuclear. [11]

NR4A1 tiene genes homólogos en una variedad de especies, incluido el clon B inducido por el factor de crecimiento neuronal en ratas , Nur77 en ratones y TR3 en humanos . [18]

Patología

Junto con otros 16 genes, el NR4A1 es un gen característico de la metástasis de algunos tumores sólidos primarios, proceso en el que se encuentra inhibido. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor nuclear 4A1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000123358 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023034 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: receptor nuclear NR4A1 subfamilia 4, grupo A, miembro 1".
  6. ^ ab Chang C, Kokontis J, Liao SS, Chang Y (1989). "Aislamiento y caracterización del receptor TR3 humano: un miembro de la superfamilia de receptores de esteroides". Journal of Steroid Biochemistry . 34 (1–6): 391–395. doi :10.1016/0022-4731(89)90114-3. PMID  2626032.
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Lectura adicional

Enlaces externos

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