Los efectos no específicos de las vacunas (también llamados " efectos heterólogos " o " efectos fuera del objetivo ") son efectos que van más allá de los efectos protectores específicos contra las enfermedades objetivo. Los efectos no específicos pueden ser muy beneficiosos al aumentar la protección contra infecciones no objetivo. [1] Esto se ha demostrado con dos vacunas vivas atenuadas , la vacuna BCG y la vacuna contra el sarampión , a través de múltiples ensayos controlados aleatorios . [1] Teóricamente, los efectos no específicos de las vacunas pueden ser perjudiciales, aumentando la mortalidad general a pesar de proporcionar protección contra las enfermedades objetivo. Aunque los estudios observacionales sugieren que la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) puede ser muy perjudicial, [1] estos estudios tienen un alto riesgo de sesgo y no se han podido replicar cuando los llevaron a cabo grupos independientes. [2]
Las investigaciones en curso sugieren que los efectos no específicos de las vacunas pueden depender de la vacuna , el calendario de vacunación y el sexo del bebé. [3] Por ejemplo, una hipótesis sugiere que todas las vacunas vivas atenuadas reducen la mortalidad más de lo que se explica por la prevención de infecciones objetivo, mientras que todas las vacunas inactivadas pueden aumentar la mortalidad general a pesar de proporcionar protección contra la enfermedad objetivo. Estos efectos pueden ser duraderos, al menos hasta el momento en que se administra un nuevo tipo de vacuna. Los efectos no específicos pueden ser muy pronunciados, con efectos significativos en la mortalidad y la morbilidad generales . En una situación de inmunidad colectiva a la enfermedad objetivo, los efectos no específicos pueden ser más importantes para la salud general que los efectos específicos de la vacuna. [3]
Los efectos no específicos no deben confundirse con los efectos secundarios de las vacunas (como reacciones locales en el lugar de la vacunación o reacciones generales como fiebre, dolor de cabeza o sarpullido, que suelen resolverse en cuestión de días o semanas, o en casos raros anafilaxia ). Más bien, los efectos no específicos representan una forma de inmunomodulación general, con consecuencias importantes para la capacidad del sistema inmunológico para hacer frente a desafíos posteriores.
Se estima que cada año se podrían evitar millones de muertes infantiles en países de bajos ingresos si se tuvieran en cuenta los efectos no específicos de las vacunas en los programas de inmunización. [1]
La hipótesis de que las vacunas tienen efectos no específicos fue formulada a principios de la década de 1990 por Peter Aaby en el Proyecto de Salud de Bandim en África Occidental. [4]
La primera indicación de la importancia de los efectos no específicos de las vacunas se produjo en una serie de ensayos controlados aleatorizados (ECA) a finales de la década de 1980. Se probó si una vacuna contra el sarampión de alta titulación (alta dosis) (HTMV) administrada entre los 4 y 6 meses de edad era tan eficaz contra la infección por sarampión como la vacuna estándar contra el sarampión (MV) administrada a los 9 meses de edad. La administración temprana de la HTMV previno la infección por sarampión con la misma eficacia que la MV estándar administrada a los 9 meses de edad.
Sin embargo, la administración temprana de la HTMV se asoció con una mortalidad general dos veces mayor entre las mujeres (no hubo diferencias en la mortalidad entre los hombres). [5] [6] [7] En otras palabras, las niñas que recibieron HTMV murieron con más frecuencia a pesar de tener la misma protección contra el sarampión que los bebés que recibieron la vacuna estándar. El descubrimiento obligó a la OMS a retirar la HTMV en 1992. [8] Más tarde se descubrió que no fue la HTMV, sino más bien una vacuna inactivada posterior (DTP o IPV para diferentes niños), la que causó el aumento de la mortalidad femenina. [9] Aunque el mecanismo fue diferente de lo que se pensó inicialmente, este hallazgo representa efectos inesperados de un cambio en el programa de vacunación no atribuible a la protección específica de la enfermedad proporcionada por las vacunas.
Esta primera observación de que las vacunas podían proteger contra la enfermedad en cuestión pero al mismo tiempo afectar la mortalidad después de una infección con otros patógenos, de manera diferencial según el sexo, condujo a varios estudios adicionales que demostraban que otras vacunas también podían tener efectos no específicos similares.
Numerosos estudios observacionales y ensayos aleatorizados (ECA) han demostrado que el impacto en la mortalidad de las vacunas vivas e inactivadas difiere notablemente. Se ha demostrado que todas las vacunas vivas estudiadas hasta ahora (BCG, vacuna contra el sarampión, vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) y vacuna contra la viruela) reducen la mortalidad más de lo que se puede explicar por la prevención de la infección o infecciones en cuestión. Por el contrario, las vacunas inactivadas (difteria-tétanos-tos ferina (DTP), hepatitis B, vacuna inactivada contra la poliomielitis) pueden tener efectos nocivos a pesar de proporcionar protección contra la enfermedad en cuestión. [10]
Se ha demostrado que la vacuna BCG viva atenuada desarrollada contra la tuberculosis tiene fuertes efectos beneficiosos sobre la capacidad de combatir infecciones no tuberculosas. [3] [11]
Varios estudios han sugerido que la vacunación con BCG puede reducir la atopia , en particular cuando se administra en etapas tempranas de la vida. Además, en múltiples estudios observacionales se ha demostrado que la vacunación con BCG proporciona efectos beneficiosos sobre la mortalidad general. [12] Estas observaciones alentaron a los ensayos controlados aleatorios a examinar los efectos beneficiosos no específicos de la vacunación con BCG sobre la salud general. [13] [14] [15] [16] Dado que se recomienda administrar la vacunación con BCG al nacer en países con una alta incidencia de tuberculosis, habría sido poco ético aleatorizar a los niños en grupos "BCG" frente a "sin BCG". Sin embargo, muchos países de bajos ingresos retrasan la vacunación con BCG para los bebés de bajo peso al nacer (BPN); esto ofreció la oportunidad de probar directamente el efecto de la BCG sobre la mortalidad general.
En los dos primeros ensayos controlados aleatorizados, la administración de BCG+OPV al nacer frente a la administración de OPV sola ('BCG diferida') se asoció con fuertes reducciones de la mortalidad neonatal ; estos efectos se observaron ya 3 días después de la vacunación. La BCG protegió contra la sepsis , así como contra las infecciones respiratorias . [17] [18] Entre los niños vacunados con BCG, aquellos que desarrollan una cicatriz de BCG o una prueba cutánea positiva (TST) tienen menos probabilidades de desarrollar sepsis y muestran una reducción general de la mortalidad infantil de alrededor del 50%. [15] [19] [20]
En una reciente revisión encargada por la OMS basada en cinco ensayos clínicos y nueve estudios observacionales, se concluyó que "los resultados indicaron un efecto beneficioso de la BCG sobre la mortalidad general en los primeros 6 a 12 meses de vida". [17] El seguimiento relevante en algunos de los ensayos fue corto, y todos los estudios observacionales se consideraron con riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja según los criterios GRADE y "Hubo una sugerencia de que la vacunación con BCG puede ser más beneficiosa cuanto antes se administre". Además, "los efectos estimados están en la región de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad" y "cualquier efecto de la vacuna BCG sobre la mortalidad por todas las causas no es probable que sea atribuible en gran medida a menos muertes por tuberculosis (es decir, a un efecto específico de la vacuna BCG contra la tuberculosis)". [2] Basándose en la evidencia, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS concluyó que "los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación". [21]
La vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) fue desarrollada en la década de 1950 por el Dr. Albert Sabin y está hecha de poliovirus vivos atenuados de tres serotipos . [22] La primera evidencia de efectos no específicos de la OPV fue la protección mediante la vacunación con OPV del serotipo 2 contra la enfermedad causada por el poliovirus del serotipo 1 sin ninguna evidencia de neutralización cruzada . [23] La vacunación con OPV trivalente ayudó a detener el brote de enfermedad paralítica causada por Enterovirus 71 en Bulgaria . [24] En grandes ensayos clínicos prospectivos, se demostró que la OPV protege contra la gripe estacional y otras enfermedades respiratorias agudas . [25] [26] También se demostró que la inmunización con OPV conduce a una curación más rápida de las lesiones del herpes genital . [26] Se ha descubierto que la inmunización con OPV reduce la mortalidad infantil por todas las causas [27] [28] incluso en ausencia de circulación de poliovirus salvaje, la tasa de admisión hospitalaria, [29] la incidencia de diarrea bacteriana , [30] y otitis media . [31] La vacunación con OPV produce la inducción de interferón , que se cree que es el principal mediador de los efectos protectores no específicos de la OPV. [26]
En los países de bajos ingresos, donde la infección por sarampión es endémica y a menudo mortal, se recomienda la administración de la vacuna contra el sarampión con titulación estándar a los 9 meses de edad. Muchos estudios observacionales han demostrado que los niños vacunados contra el sarampión tienen una mortalidad sustancialmente menor que la que se puede explicar por la prevención de las muertes relacionadas con el sarampión. [32] Muchos de estos estudios observacionales fueron experimentos naturales , como estudios que comparaban la mortalidad antes y después de la introducción de la vacuna contra el sarampión y otros estudios en los que factores logísticos, en lugar de la elección materna, determinaban si un niño era vacunado o no.
Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente en ensayos aleatorizados realizados entre 2003 y 2009 en Guinea-Bissau. Un grupo de intervención de niños que recibieron la vacuna contra el sarampión con titulación estándar a los 4,5 y 9 meses de edad tuvo una reducción del 30% en la mortalidad por todas las causas en comparación con los niños del grupo de control, que solo fueron vacunados contra el sarampión a los 9 meses de edad. [10]
En una reciente revisión encargada por la OMS basada en cuatro ensayos aleatorizados y 18 estudios observacionales, se llegó a la conclusión de que "existían pruebas consistentes de un efecto beneficioso de la vacuna contra el sarampión, aunque todos los estudios observacionales se evaluaron como sujetos a riesgo de sesgo y la calificación GRADE fue de baja confianza. Hubo una diferencia aparente entre el efecto en niñas y niños, siendo las niñas las que se beneficiaron más de la vacunación contra el sarampión", y además "los efectos estimados están en el orden de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad" y "si estos efectos son reales, entonces no se explican completamente por las muertes que se establecieron como debidas al sarampión". [2] Basándose en la evidencia, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización concluyó que "los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación". [21] [33]
La vacuna DTP contra la difteria, el tétanos y la tos ferina no parece tener los mismos efectos beneficiosos que la BCG, la vacuna contra el sarampión, la OPV y la vacuna contra la viruela, y de hecho se observan efectos opuestos. [34] Los efectos negativos se observan siempre que la vacuna DTP sea la vacuna más reciente. La BCG o la vacuna contra el sarampión administrada después de la DTP revierte los efectos negativos de la DTP. [34] Los efectos negativos se observan principalmente en mujeres. [34]
Los efectos negativos se encuentran en varios estudios observacionales. Sin embargo, seis estudios encargados por la OMS concluyeron que había fuertes efectos beneficiosos de la DTP sobre la mortalidad general. [35] [36] [37] [38] [39] [40] Sin embargo, se produjo una controversia porque estos estudios tenían importantes deficiencias metodológicas. [41] [42] Por ejemplo, los estudios encargados por la OMS habían contabilizado "ninguna información sobre la vacunación" como "no vacunados", y habían actualizado retrospectivamente la información sobre la vacuna de los niños supervivientes, mientras que no se pudo realizar una actualización similar para los niños muertos, creando un llamado " sesgo de supervivencia " que siempre producirá estimaciones de efectos altamente beneficiosos para la vacuna más reciente. [43]
En una reciente revisión de la DTP encargada por la OMS basada en diez estudios observacionales, se llegó a la conclusión de que "los hallazgos eran contradictorios: la mayoría de los estudios indicaban un efecto perjudicial de la DTP y dos estudios indicaban un efecto beneficioso. Se consideró que todos los estudios presentaban riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja según los criterios GRADE".
Además, "tres estudios observacionales proporcionaron una sugerencia de que la administración simultánea de BCG y DTP puede ser preferible al esquema recomendado de BCG antes de DTP; y hubo sugerencia de que el riesgo de mortalidad puede ser mayor cuando DTP se administra con, o después de, la vacuna contra el sarampión en comparación con cuando se administra antes de la vacuna contra el sarampión (de cinco y tres estudios observacionales, respectivamente). Estos resultados son consistentes con las hipótesis de que la vacuna DTP puede tener efectos perjudiciales sobre la mortalidad, aunque la mayoría de la evidencia fue generada por un grupo centrado en Guinea-Bissau que a menudo ha escrito en defensa de tal hipótesis". [2]
Un gran estudio de cohorte de más de un millón de niños daneses llegó incluso a la conclusión de que el grupo de niños con menos vacunas DTP (sin MMR) experimentó una mayor mortalidad. [44]
Cuando se introdujo la vacuna contra la viruela a principios del siglo XIX, se dieron descripciones anecdóticas de efectos beneficiosos no específicos. En la segunda mitad del siglo XX se revisó el potencial de efectos beneficiosos no específicos de la vacuna contra la viruela y se añadieron nuevas pruebas sobre los "efectos parainmunes". [45] Estudios más recientes se han centrado en la eliminación gradual de la vacuna contra la viruela en la década de 1970 y han comparado cohortes vacunadas y no vacunadas.
La vacuna contra la viruela deja una cicatriz muy característica. En los países de bajos ingresos, tener una cicatriz de la vacuna contra la viruela se ha asociado con reducciones de más del 40% en la mortalidad general entre los adultos; [46] [47] en los países de altos ingresos, la vacunación contra la viruela se ha asociado con una tendencia a reducir el riesgo de asma , [48] y un riesgo significativamente menor de melanoma maligno [49] y hospitalizaciones por enfermedades infecciosas. [50] No hay estudios que contradigan estas observaciones. Sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorizados que prueben el efecto de la vacuna contra la viruela en la mortalidad y la morbilidad generales.
Los efectos no específicos suelen ser diferentes en hombres y mujeres. Hay datos acumulados que ilustran que los hombres y las mujeres pueden responder de manera diferente a la vacunación, tanto en términos de la calidad como de la cantidad de la respuesta inmunitaria. [5] [6] [7] [34] [51]
Los efectos no específicos de las vacunas pueden potenciarse o disminuirse cuando se proporcionan otras intervenciones de salud inmunomoduladoras, como otras vacunas o vitaminas. [52]
Los efectos beneficiosos no específicos de las vacunas vivas son más fuertes cuanto más temprana es la vacunación, posiblemente debido a los anticuerpos maternos. [53] El refuerzo con vacunas vivas también parece potenciar los efectos beneficiosos.
Los efectos no específicos se observaron principalmente en países de bajos ingresos con una alta carga de enfermedades infecciosas, pero es posible que no se limiten a estas áreas. Estudios recientes basados en registros daneses han demostrado que la vacuna viva atenuada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) protege contra los ingresos hospitalarios por enfermedades infecciosas y, específicamente, contra el virus respiratorio sincitial. [54] [55] [56]
Los hallazgos de los estudios epidemiológicos sobre los efectos no específicos de las vacunas plantean un desafío a la comprensión actual de las vacunas y cómo afectan al sistema inmunológico, y también cuestionan si los niños y las niñas tienen sistemas inmunológicos idénticos y deberían recibir el mismo tratamiento.
Los mecanismos que provocan estos efectos no están claros. No se sabe cómo la vacunación induce cambios rápidos beneficiosos o perjudiciales en la susceptibilidad general a las enfermedades infecciosas, pero es probable que intervengan los siguientes mecanismos.
Es bien sabido a partir de estudios realizados en animales que las infecciones, además de inducir células T específicas del patógeno , también inducen células T reactivas cruzadas a través del intercambio de epítopos, la llamada inmunidad heteróloga. [57] [58] La inmunidad heteróloga de células T puede conducir a una mejor eliminación de un desafío reactivo cruzado posterior, pero también puede conducir a una mayor morbilidad. [59] Este mecanismo puede explicar por qué la DTP podría tener efectos negativos.
Sin embargo, esto no explicaría los efectos que se producen poco después de la vacunación, como por ejemplo los efectos beneficiosos de aparición rápida de la vacuna BCG [17] , ya que se esperaría que el efecto heterólogo solo estuviera presente después de algunas semanas, ya que la respuesta inmunitaria adaptativa necesita tiempo para desarrollarse. Además, es difícil explicar por qué el efecto desaparecería una vez que un niño recibe una nueva vacuna.
El concepto de que no sólo las plantas y los insectos, sino también los seres humanos tienen memoria inmunitaria innata puede proporcionar nuevas pistas sobre por qué las vacunas tienen efectos no específicos. Estudios sobre la BCG han revelado recientemente que la BCG induce cambios epigenéticos en los monocitos de los adultos, lo que conduce a una mayor producción de citocinas proinflamatorias tras la exposición a mitógenos y patógenos no relacionados (inmunidad innata entrenada). [60]
En ratones SCID que no tienen un sistema inmunológico adaptativo, la BCG redujo la mortalidad por una infección por cándida que de otro modo sería letal . Los efectos de la BCG se manifestaron cuando se evaluó después de 2 semanas, pero se esperaría que ocurrieran rápidamente después de la vacunación y, por lo tanto, podrían explicar la protección muy rápida contra la septicemia neonatal observada después de la vacuna BCG. [61]
La inmunidad innata entrenada también puede explicar la resistencia generalmente aumentada contra categorías amplias de enfermedades, como fiebres e infecciones del tracto respiratorio inferior ; tales efectos serían difíciles de explicar simplemente por epítopos compartidos , a menos que tales epítopos fueran casi universalmente comunes en los patógenos.
Por último, es plausible que los efectos sean reversibles con una vacuna diferente. Por lo tanto, la inmunidad innata entrenada puede proporcionar un mecanismo biológico para los efectos no específicos observados de las vacunas. [60]
En 2000, Aaby y sus colegas presentaron datos de Guinea-Bissau que sugerían que la vacunación con DTP podría, en algunas circunstancias (por ejemplo, ausencia de tos ferina ), estar asociada con aumentos en la mortalidad general, al menos hasta que los niños recibieran la vacuna contra el sarampión. En respuesta, la OMS patrocinó el análisis de una variedad de conjuntos de datos en otras poblaciones para probar la hipótesis. Ninguno de estos estudios replicó la observación de un aumento de la mortalidad asociada con la vacunación con DTP. [35] [36] [37] [38] [39] [40] Posteriormente, la OMS concluyó que la evidencia era suficiente para rechazar la hipótesis de un aumento de la mortalidad no específica después de la vacunación con DTP. [62]
Sin embargo, Aaby y sus colegas posteriormente señalaron que los estudios que no lograron demostrar ningún aumento de la mortalidad asociado con la vacunación DTP utilizaron métodos de análisis que pueden introducir un sesgo que impida encontrar tal efecto. [43]
En estos estudios, los datos sobre las vacunaciones infantiles se recogían normalmente en encuestas periódicas, y la información sobre las vacunaciones, que se producían entre visitas domiciliarias sucesivas, se actualizaba en el momento de la segunda visita. A continuación, el tiempo-persona en riesgo en los estados no vacunados y vacunados se dividía según la fecha de vacunación durante el intervalo de tiempo entre las visitas. Este método abre la puerta a un posible sesgo, en la medida en que la actualización del tiempo-persona en riesgo de no vacunado a vacunado sólo es posible para los niños que sobreviven al segundo seguimiento. Los que mueren entre las visitas normalmente no tienen registradas las vacunas entre la primera visita y la muerte, y por tanto tenderán a ser asignados como muertes en niños no vacunados, inflando así incorrectamente la tasa de mortalidad entre los niños no vacunados. [43]
Este sesgo se ha descrito antes, pero en diferentes contextos, como la distinción entre el análisis de "puntos de referencia" y el análisis de "actualización retrospectiva" de datos de cohorte . [63] El método de actualización retrospectiva puede conducir a un sesgo considerable en los estudios de vacunas, sesgando las razones de la tasa de mortalidad observada hacia cero (un gran efecto), mientras que el método de punto de referencia conduce a una clasificación errónea no específica y sesga la razón de la tasa de mortalidad hacia la unidad (ningún efecto).
Un problema adicional con la literatura sobre los efectos no específicos de las vacunas ha sido la variedad y la naturaleza inesperada de las hipótesis que han aparecido (en particular en relación con los efectos específicos del sexo), lo que ha significado que no siempre ha estado claro si algunos "efectos" aparentes eran el resultado de análisis post hoc o si eran reflejos de hipótesis a priori .
Este tema se debatió extensamente en una revisión del trabajo de Aaby y sus colegas en Copenhague en 2005. [42] La revisión fue convocada por la Fundación Nacional de Investigación de Dinamarca y la Fundación Novo Nordisk, que han patrocinado gran parte del trabajo de Aaby y sus colegas. Un resultado de la revisión fue la formulación explícita de una serie de hipótesis comprobables, acordadas por el grupo de Aaby. [42] Se esperaba que investigadores independientes diseñaran y llevaran a cabo estudios con el poder necesario para confirmar o refutar estas hipótesis.
Además, las dos fundaciones patrocinaron un taller sobre el análisis de los efectos de las vacunas, que se celebró en Londres en 2008. [42] El taller dio lugar a tres artículos. [63] [64] [65] Las actas se enviaron a la OMS, que posteriormente concluyó que "era poco probable que se obtuvieran pruebas concluyentes a favor o en contra de los efectos no específicos de las vacunas sobre la mortalidad, incluido un posible efecto nocivo de la vacunación DTP sobre la supervivencia de los niños, como se ha informado en algunos estudios, a partir de estudios observacionales. El GACVS seguirá de cerca las pruebas de los efectos no específicos de la vacunación". [66]
En 2013, la OMS creó un grupo de trabajo encargado de revisar la evidencia de los efectos no específicos de las vacunas BCG, sarampión y DTP. Se llevaron a cabo dos revisiones independientes, una revisión inmunológica [67] y una revisión epidemiológica [2] . Los resultados se presentaron en la reunión de abril de 2014 del Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS. La OMS/SAGE " concluyeron que los hallazgos de la revisión sistemática inmunológica no excluyen ni confirman la posibilidad de efectos inmunológicos no específicos beneficiosos o perjudiciales de las vacunas en estudio sobre la mortalidad por todas las causas. La literatura publicada no brinda confianza en la calidad, cantidad o cinética del impacto de ningún efecto inmunológico no específico en niños pequeños después de la vacunación. [...] SAGE consideró que los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación. [...] SAGE consideró que sería poco probable que estudios observacionales adicionales con un riesgo sustancial de sesgo contribuyeran a la toma de decisiones políticas y, por lo tanto, no deberían alentarse " . [21]
En 2008, la autora danesa de novelas policiacas Sissel-Jo Gazan (autora de la novela policiaca danesa Dinosaur Feather ) se interesó por el trabajo del Proyecto de Salud de Bandim y basó su novela policiaca científica El arco de la golondrina ( Svalens Graf ) en la investigación sobre los efectos no específicos de las vacunas.
La novela se publicó en danés en 2013, estuvo en la lista de los libros más vendidos durante meses y ganó el premio de los lectores de Dinamarca en 2014. Se publicó en inglés en el Reino Unido el 6 de noviembre de 2014 y en los Estados Unidos el 7 de abril de 2015.