La nicarbazina es un coccidiostático que se utiliza en pollos de engorde . También se utiliza como anticonceptivo para el control de la población de gansos canadienses y palomas salvajes . [1] [2]
También es un fármaco antiparasitario de amplio espectro aprobado para uso veterinario, eficaz sobre Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum y Taenia sp. y Mesocestoides sp. . Las marcas conocidas para países específicos incluyen: [3]
Desde el punto de vista químico, la nicarbazina es un complejo equimolar formado por 1,3 - bis (4- nitrofenil) urea y 4-6 dimetil-2- (1H) - pirimidinona también llamada 4,4'-dinitrocarbanilida (DNC) y 2-hidroxi - 4,6 dimetilpirimidina (HDP).
El DNC representa la parte biológicamente activa del complejo, pero para ser absorbido debe estar unido al HDP. [8] Debido a su naturaleza hidrofóbica, el DNC por sí solo se absorbe mal y tiene una "disponibilidad biológica" limitada, por lo que, tras la administración oral, se eliminaría sin ser absorbido. Por lo tanto, el DNC requiere HDP para ser absorbido y alcanzar un nivel plasmático que permita un efecto en la especie diana.
Tras la administración oral, la nicarbazina se disocia rápidamente in vivo en sus dos componentes HDP y DNC, que siguen diferentes vías de excreción: el 95% de HDP se elimina rápidamente con la orina, mientras que el DNC permanece más tiempo y se elimina predominantemente con las heces.
El metabolismo y la depleción de los dos componentes se han estudiado ampliamente con el uso de nicarbazina marcada con carbono 14. [9] Después de la administración oral, la nicarbazina se disocia rápidamente in vivo en sus dos componentes HDP y DNC, que se absorben a través del intestino, pasando luego a la sangre y siguiendo diferentes vías de excreción. El HDP se excreta más rápidamente que el DNC, principalmente a través de los riñones a través de la orina, mientras que el DNC se absorbe más rápidamente que el HDP y se excreta más lentamente que este último a través del hígado, a través de las heces. [10] No se observa ningún residuo significativo de ninguno de los componentes en ningún tejido después de 7 días. El DNC se acumula en los huevos y normalmente la concentración de DNC en los huevos es inferior a 5 ppm.
Los dos componentes HDP y DNC no sufren metabolismo in vivo ni in vitro, salvo la formación de derivados estructuralmente similares a la nitroanilina. Sin embargo, esta posibilidad parece extremadamente remota, alcanzable sólo en el laboratorio, en condiciones fisicoquímicas particulares (alta temperatura en un ambiente fuertemente ácido). [11]
De los dos componentes de la molécula de nicarbazina, el DNC adquiere importancia desde el punto de vista toxicológico, ya que permanece más tiempo en el organismo. Por ello, la molécula de DNC se consideró un compuesto marcador en los estudios de residuos.
La nicarbazina, presente desde hace tiempo en el mercado mundial, es el producto de primera elección como coccidiostático, debido a su uso seguro, en la cría de pollos de engorde . Las marcas conocidas para países específicos incluyen: Carbigran (Estados Unidos); Ceva Nicarbazin (Sudáfrica); Cycarb (Nueva Zelanda); Keymix (Australia); Koffogran (Sudáfrica); Kofozin (Israel); Nicarb 25% (Estados Unidos); Nicarbazin (Israel); Nicarbazin Elanco (Estados Unidos); Nicarbmax 100% (Nueva Zelanda); Nicarmix (Estados Unidos); PhiCarb (Australia) [ cita requerida ]
El uso de nicarbazina como coccidiostático ha demostrado, incluso en forma completamente reversible, un efecto inhibidor sobre las funciones productivas y reproductivas de las gallinas ponedoras, con la consiguiente reducción de la producción de huevos y de su peso, así como de la capacidad de eclosión. Los efectos depresores sobre la ovulación encontrados en las aves de corral han formado la base racional para el desarrollo de algún preparado, que contiene nicarbazina, utilizado para el control de la natalidad en la población de palomas callejeras. Las marcas comerciales conocidas para países específicos incluyen: Ovistop (Italia); [6] OvoControl (Estados Unidos); R-12 (Bélgica) [ cita requerida ]
La nicarbazina también es un fármaco antiparasitario de amplio espectro aprobado para uso veterinario, eficaz sobre Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Trichuris vulpis, Dipylidium caninum y Taenia sp. y Mesocestoides sp. . [ cita necesaria ]
La nicarbazina es activa sobre algunas especies de Emeria con diferente sensibilidad. A diferencia de otros coccidiostáticos, la nicarbazina rara vez presenta fenómenos de resistencia frente a las coccidiosis más comunes como las que padece Emeria tenella. [ cita requerida ]
La dosis de nicarbazina generalmente utilizada en la prevención de la coccidiosis cecal e intestinal de los pollos es de 125 ppm en el alimento. [ cita requerida ]
La nicarbazina se utiliza a menudo en combinación con antibióticos ionofóricos para aumentar el espectro de actividad y reducir el fenómeno de resistencia. [ cita requerida ]
La administración de nicarbazina en gallinas ponedoras se asoció con una reducción en la producción y el peso de los huevos. [6] La dosis mínima que demostró ser capaz de producir estos efectos fue de 50 ppm sobre el peso del huevo y de 70 ppm sobre la producción de huevos. [12] La intensidad de estos efectos se correlacionó con la dosis y la duración del período de tratamiento. El tratamiento con nicarbazina durante una semana, a una concentración de 125 ppm, redujo la producción de huevos en un 50%, [13] mientras que, a una dosis de 400 ppm, la producción de huevos se suprimió totalmente. [14]
El mecanismo por el cual se reduce la producción de óvulos parece ser el resultado de una sensibilidad hipotalámica reducida a la progesterona exógena, mientras que la capacidad de la pituitaria para responder al factor de excreción de luteína (LHRF) permanece intacta. [15]
Se planteó la hipótesis de que la nicarbazina no sólo podría impedir la deposición de los componentes de la yema en el ovario, sino que también podría contrarrestar la función estimulante del hipotálamo, probablemente debido a una disposición hormonal inadecuada. La inyección de LHRF en animales tratados con nicarbazina da como resultado una concentración plasmática de LH inmediata y elevada debido a la LH previamente acumulada en la glándula pituitaria debido a la falta de estímulo hipotalámico.
Estudios recientes han demostrado que el mecanismo de acción de la nicarbazina está relacionado con la inhibición de los sitios receptores de esperma ZP3. [16] [6]
Se ha demostrado que estos efectos sobre la producción y el peso de los huevos son reversibles. [6] La producción normal se reanuda entre una y tres semanas después de finalizar el tratamiento con nicarbazina. [17] [18] Los huevos vuelven a su tamaño normal en unos diez días. [19]
La administración de nicarbazina a las gallinas no tiene efectos sobre la fertilidad ni sobre la supervivencia de los pollitos. El principal efecto es el aumento de la mortalidad embrionaria en los primeros siete días. [12]
El mecanismo de acción de la nicarbazina requiere que el ave ingiera el cebo en cantidad suficiente para alcanzar una concentración sanguínea como la DNC que posteriormente permita su deposición en la yema de los huevos que se están formando. Se necesitan de 5 a 7 días para alcanzar el nivel sanguíneo que permite la absorción en la yema. En la gallina ponedora, como en casi todas las aves, el huevo tarda unos 14 días en desarrollarse antes de ser depositado. Durante el desarrollo del huevo son de especial importancia los últimos 5 a 7 días, periodo en el que la yema alcanza su máximo desarrollo, se completa la albúmina y la cáscara y se deposita el huevo. [16] [20] La interferencia con la eclosión del huevo se consigue sólo si el animal objetivo consume una dosis efectiva de cebo durante este periodo de desarrollo del huevo. [ cita requerida ]
La dosis mínima que afecta la eclosión es de 10 a 20 ppm. [12] [21] Aumentar la dosis aumenta los efectos sobre la eclosión. A 20 ppm la capacidad de eclosión se reduce en un 20% aproximadamente, de 50 a 125 ppm en un 50% aproximadamente. Los huevos de gallinas tratadas con 700 ppm de nicarbazina no eclosionan. [ cita requerida ]
La eclosión vuelve a la normalidad entre 7 y 21 días después de la retirada de la nicarbazina. [12] [21]
El desarrollo numérico descontrolado de colonias de palomas en áreas urbanas conlleva problemas de salud para los humanos y otros animales y pone en riesgo la integridad del patrimonio edilicio y monumental de las ciudades. [ cita requerida ]
Los efectos limitantes sobre la capacidad reproductiva, que se produjeron en gallinas ponedoras después del tratamiento con nicarbazina, sugirieron el uso de este compuesto para el control de la natalidad de las palomas. [ cita requerida ]
En un estudio realizado en 1993, [21] se utilizaron 40 parejas de palomas, subdivididas en 4 grupos y tratadas con alimento medicado con nicarbazina en dosis de 0, 50, 230 y 400 ppm durante un periodo de 120 días.
En el 100% de huevos fértiles con nacimiento de igual número de pollitos en el grupo control (0 ppm), correspondieron tasas de fertilidad de 33,3% a 50 ppm, de 43,3% a 230 ppm, mientras que la fertilidad fue nula a la dosis más alta (400 ppm). [ cita requerida ]
Los resultados obtenidos parecen estar relacionados con las modificaciones morfofuncionales que se manifiestan en el aparato reproductor de los animales sacrificados, aunque su tamaño no parece proporcional a las dosis. El tratamiento no parece haber modificado el estado general de salud de los animales. Las investigaciones bioquímicas y anatomopatológicas han excluido daños anatómicos a las dosis utilizadas, al tiempo que se ha confirmado la reversibilidad de las modificaciones funcionales del aparato reproductor. [ cita requerida ]
Un estudio, realizado por Chelazzi [22] en el distrito de Florencia, con el objetivo de evaluar los efectos de la nicarbazina en el número de palomas en diferentes áreas, implicó el tratamiento de los animales con granos de maíz adicionados con nicarbazina (800 ppm) durante el período comprendido entre finales de febrero y principios de octubre, con una dosis diaria de 10 g/cabeza durante 5 días a la semana. [ cita requerida ]
Los resultados obtenidos mostraron claramente que la administración de nicarbazina produjo una reducción en el número de palomas formadoras de colonias sin la presencia de efectos letales.
Bursi, [23] en pruebas de campo realizadas durante los años 1997-1998, subraya cómo la administración de un alimento constituido por granos de maíz recubiertos en la superficie con nicarbazina a una concentración de 800 ppm, de febrero a octubre con una dosis de 30 g/cabeza/día (24 mg de nicarbazina/cabeza/día) a palomas encontradas en los centros urbanos de Parma, Forlì, Carpi y San Felice s/P, permite obtener resultados interesantes en cuanto a la actividad de este principio activo.
De hecho, los censos realizados en los tres meses sucesivos al tratamiento, con la misma metodología utilizada antes del tratamiento, han demostrado una reducción significativa de las palomas callejeras en el ambiente urbano, que concierne en primer lugar a las "novelas" del año, y un valor de mortalidad de las colonias individuales normal para la especie y las condiciones ambientales, sin efectos tóxicos debidos al tratamiento con nicarbazina, que las investigaciones necroscópicas y bacteriológicas realizadas en los animales gravemente enfermos o fallecidos durante el estudio atribuyeron en cambio a enfermedades infecciosas típicas de la especie.
Finalmente, Ferri [24] administró a 552 colonias, para un total de 85562 palomas, un compuesto consistente en granos de maíz recubiertos con nicarbazina (800 ppm), a una dosis de 8-10 g/cabeza/día durante 5 días a la semana durante el período marzo-octubre en los años 1990-2007. El autor ha observado, a través de controles realizados antes y después del tratamiento, que el efecto de la nicarbazina sobre la densidad numérica de las palomas determina una reducción constante del 40-70% del número de colonias, con picos que pueden alcanzar el 85-90%.
Una confirmación de las observaciones previas respecto a los efectos de la nicarbazina sobre la actividad reproductiva de las palomas (Columba livia) se deriva de los resultados obtenidos por Avery et al. [25] [6] El tratamiento de 11 parejas de palomas en cautiverio con un alimento que contiene nicarbazina (5000 ppm) durante 4 horas al día, administrado a una dosis de 40 g/pareja sin otros alimentos, interfiere en la capacidad reproductiva de los animales. [ cita requerida ]
En particular, los autores señalaron que la producción de huevos no se vio afectada, sino que sólo 9 de los 22 huevos producidos se abrieron, con una reducción del 59% en comparación con el período previo al tratamiento en el que cada una de las 11 parejas en estudio produjo 2 polluelos. En la fase de recuperación, cuando se eliminó el alimento procesado, las 11 parejas produjeron 18 polluelos. Todos los polluelos nacidos durante el estudio parecían sanos y normales y no hubo casos de mortalidad entre las parejas adultas. Por lo tanto, los autores han considerado que la nicarbazina es un medio eficaz y seguro para reducir la eclosión de palomas callejeras con la consiguiente reducción numérica de sus poblaciones. [ cita requerida ]
La toxicidad aguda de la nicarbazina fue baja en roedores, con valores de LD50 >25000 mg/kg de peso corporal en el ratón y >10000 mg/kg en la rata. Los componentes individuales también mostraron una baja toxicidad oral: los valores de LD50 en el ratón fueron 4000 y >18000 mg/kg de peso corporal para los componentes respectivos pirimidinona y fenilurea. La naturaleza no tóxica de la nicarbazina ha sido estudiada extensamente y está bien documentada en la literatura. [26] Después de más de 50 años de investigación, el único efecto secundario constante resultante de la ingestión de nicarbazina en aves es la reducción en la capacidad de eclosionar huevos. El fenómeno está relacionado con la dosis y el tiempo de exposición. La literatura también revela que la nicarbazina no crea acumulación y que la reproducción vuelve a la normalidad 7-10 días después de suspender la ingesta. [27] Los valores de toxicidad aguda de la nicarbazina en aves sensibles se muestran en la siguiente tabla: Tabla 2 - Valores de toxicidad aguda de especies susceptibles a la nicarbazina [13]
En cuanto a los síntomas provocados por altas dosis de nicarbazina en pollos, como consecuencia de la intoxicación provocada por altas dosis de nicarbazina (2500 ppm) en el pienso, después de 8 horas de la ingestión, los pollos de engorde presentaron una disnea severa , un decúbito permanente con posterior extensión de la pata y el ala y un aumento de la temperatura corporal, con resultados letales para algunos sujetos. [28] La hipertermia, observada en pollos tras la ingestión de una alta dosis de nicarbazina, fue confirmada en un estudio realizado por Beers et al., [28] los autores afirmaron que una concentración de 125 ppm de nicarbazina en el pienso es capaz de aumentar la temperatura corporal de las aves, sometidas a estrés térmico, determinando importantes cambios en el equilibrio ácido-base, en el lactato sanguíneo y en la frecuencia cardíaca. En conjunto, la información publicada sobre la nicarbazina informa que se trata de un compuesto con efectos no tóxicos. La siguiente tabla da un resumen de los datos relativos a las dosis agudas y máximas de nicarbazina toleradas por algunos mamíferos. [1]
Los datos publicados por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) establecen un nivel sin efecto adverso observado (NOEL) para la rata y el perro, basado en un estudio de 2 años, sobre estudios de reproducción y teratología , que oscila entre 200 mg/kg y 400 mg/kg para la norma de seguridad alimentaria del Codex Alimentarius . Estos valores, traducidos con niveles de dieta de 1600 ppm a 3200 ppm, corresponden a los datos de Ott. La escasa toxicidad de la nicarbazina después de tratamientos repetidos se confirma mediante estudios realizados en ratas y perros. Se realizó un estudio de dos años en el perro al que se le administró una dieta que contenía fenilurea y pirimidinona en dosis diarias de 0 + 0; 60 + 20; 180 + 60; 600 + 200 mg/kg. La alanina aminotransferasa sérica (ALT) aumentó en varios animales, mientras que en un perro se observó una proliferación de los conductos biliares a una dosis de 600 + 200 mg/kg de la mezcla de fenilurea + pirimidinona . No se han descrito otros efectos debidos al tratamiento. El NOEL fue de 180 + 60 mg/kg. Se realizó un estudio de 2 años en la rata con una dieta que contenía fenilurea y pirimidona en dosis diarias, respectivamente, en mg/kg de peso corporal de 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. No se han observado efectos tóxicos relacionados con el tratamiento ni aumento de la incidencia de tumores. La dosis más alta de la mezcla de 300 + 100 mg/kg se consideró NOEL. Se realizó una prueba de toxicidad de la función reproductiva en tres generaciones en la rata alimentada con una dieta que contenía la mezcla de fenilurea + pirimidinona en las dosis diarias, en mg/kg de peso corporal de 0 + 0; 50 + 17; 150 + 50; 300 + 100. [29] [30] [31] En la dosis más alta se observaron reducciones esporádicas en el número de fetos y una reducción en el aumento del peso corporal de los infantes durante la lactancia. Estos efectos no se encontraron en la mayoría de los animales. Se concluye que la nicarbazina no tiene efecto sobre el sistema reproductivo en la rata. Se realizó un estudio de organogénesis en la rata administrando nicarbazina por sonda en dosis de: 0, 70, 200 o 600 mg/kg de peso corporal en los días 7 a 17 de gestación. En la dosis más alta se observó una reducción en el peso corporal y el consumo de alimentos en las hembras tratadas con una mortalidad de 7/25 animales. A esta dosis se produjo un retraso en el desarrollo fetal. Se han observado algunas anomalías fetales como hidronefrosis y costillas hiperplásicas e inclinadas. No se observaron formas teratogénicas. El NOEL se consideró a una dosis de 200 mg/kg. [28] En Estados Unidos, la Agencia de Protección Ambiental considera que la nicarbazina es "prácticamente no tóxica" al comparar su toxicidad con la del azúcar. [27]