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acoplamiento negishi

El acoplamiento Negishi es una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición ampliamente utilizada . La reacción acopla haluros o triflatos orgánicos con compuestos de organozinc , formando enlaces carbono-carbono (CC) en el proceso. Generalmente se utiliza una especie de paladio (0) como catalizador , aunque a veces se utiliza níquel . [1] [2] Se puede emplear una variedad de catalizadores de níquel en estado de oxidación Ni 0 o Ni II en acoplamientos cruzados Negishi como Ni(PPh 3 ) 4 , Ni(acac) 2 , Ni(COD) 2 etc. 3] [4] [5]

Los catalizadores de paladio en general tienen rendimientos químicos más altos y una mayor tolerancia a los grupos funcionales .

El acoplamiento de Negishi encuentra un uso común en el campo de la síntesis total como método para formar selectivamente enlaces CC entre intermediarios sintéticos complejos. La reacción permite el acoplamiento de átomos de carbono sp 3 , sp 2 y sp (ver hibridación orbital ), lo que la hace algo inusual entre las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . Los organozincos son sensibles a la humedad y al aire , por lo que el acoplamiento de Negishi debe realizarse en un ambiente libre de oxígeno y agua, un hecho que ha dificultado su uso en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado que requieren condiciones menos robustas (es decir, la reacción de Suzuki). Sin embargo, los organozincos son más reactivos que los organostananos y los organoboratos, lo que se correlaciona con tiempos de reacción más rápidos.

La reacción lleva el nombre de Ei-ichi Negishi, quien recibió el Premio Nobel de Química en 2010 por el descubrimiento y desarrollo de esta reacción.

Negishi y sus compañeros de trabajo investigaron originalmente el acoplamiento cruzado de reactivos de organoaluminio en 1976 empleando inicialmente Ni y Pd como catalizadores de metales de transición, pero observaron que el Ni provocaba la disminución de la estereoespecificidad, mientras que el Pd no. [6] Transición de especies de organoaluminio a compuestos de organozinc Negishi y sus compañeros de trabajo informaron sobre el uso de complejos de Pd en reacciones de acoplamiento de organozinc y llevaron a cabo estudios de métodos, desarrollando finalmente las condiciones de reacción en las que se utilizan comúnmente en la actualidad. [7] Junto a Richard F. Heck y Akira Suzuki , El-ichi Negishi recibió conjuntamente el Premio Nobel de Química en 2010, por su trabajo sobre "acoplamientos cruzados catalizados por paladio en síntesis orgánica".

Mecanismo de reacción

Se cree que el mecanismo de reacción se desarrolla a través de una vía de acoplamiento cruzado catalizada por Pd estándar, comenzando con una especie de Pd(0), que se oxida a Pd(II) en un paso de adición oxidativa que involucra las especies de organohaluro. [8] Este paso procede con haluros, acetatos o triflatos de arilo, vinilo, alquinilo y acilo, con sustratos que siguen velocidades relativas de adición oxidativa estándar (I>OTf>Br>>Cl). [9]

El mecanismo real de la adición oxidativa no está resuelto, aunque existen dos vías probables. Se cree que una vía procede a través de un mecanismo similar al S N 2 que da como resultado una estereoquímica invertida. La otra vía procede mediante adición concertada y conserva la estereoquímica.

Mecanismos de adición oxidativa.
Mecanismos de adición oxidativa.

Aunque las adiciones son cis-, el complejo Pd(II) se isomeriza rápidamente al complejo trans-. [10]

A continuación, ocurre el paso de transmetalación donde el reactivo de organozinc intercambia su sustituyente orgánico con el haluro en el complejo de Pd(II), generando el complejo trans-Pd(II) y una sal de haluro de zinc. El sustrato de organozinc puede ser arilo, vinilo, alilo, bencilo, homoalilo u homopropargilo. [8] La transmetalación suele limitar la velocidad y aún no se ha alcanzado una comprensión mecanicista completa de este paso, aunque varios estudios han arrojado luz sobre este proceso. Las especies de alquilzinc forman especies de zincato de orden superior antes de la transmetalación, mientras que las especies de arilzinc no. [11] Tanto ZnXR como ZnR 2 se pueden utilizar como reactivos reactivos, y se sabe que Zn prefiere cuatro complejos coordinados, lo que significa que no se pueden descartar a priori complejos de Zn coordinados con disolvente, como ZnXR(disolvente) 2 . [12] Los estudios indican que existen equilibrios competitivos entre los complejos de bis-alquil organopaladio cis y trans, pero que el único intermedio productivo es el complejo cis. [13] [14]

Generación de especies activas mediante isomería cis/trans.
Generación de especies activas mediante isomería cis/trans.

El último paso en la vía catalítica del acoplamiento de Negishi es la eliminación reductora , que se cree que procede a través de un estado de transición de tres coordenadas , produciendo el producto orgánico acoplado y regenerando el catalizador de Pd(0). Para que se produzca este paso, se debe formar el complejo cis-alquil organopaladio antes mencionado. [15]

Mecanismo de eliminación reductiva.
Mecanismo de eliminación reductiva.

Como materiales de partida se pueden utilizar tanto haluros de organozinc como compuestos de diorganozinc. En un sistema modelo, se encontró que en el paso de transmetalación, el primero proporciona el aducto cis R-Pd-R', lo que da como resultado una eliminación reductora rápida al producto, mientras que el segundo proporciona el aducto trans que tiene que pasar por un proceso trans-cis lento. primero la isomerización . [13]

Una reacción secundaria común es el homoacoplamiento. En un sistema modelo de Negishi, se descubrió que la formación de homoacoplamiento era el resultado de una segunda reacción de transmetalación entre el intermediario diarilmetal y el haluro de arilmetal: [16]

Ar–Pd–Ar' + Ar'–Zn–X → Ar'–Pd–Ar' + Ar–Zn–X
Ar'–Pd–Ar' → Ar'–Ar' + Pd(0) (homoacoplamiento)
Ar–Zn–X + H 2 O → Ar–H + HO–Zn–X (reacción acompañada de deshalogenación )


Los sistemas catalizados por níquel pueden funcionar bajo diferentes mecanismos dependiendo de los socios de acoplamiento. A diferencia de los sistemas de paladio que involucran sólo Pd 0 o Pd II , los sistemas catalizados por níquel pueden involucrar níquel de diferentes estados de oxidación. [17] Ambos sistemas son similares en el sentido de que implican pasos elementales similares: adición oxidativa, transmetalación y eliminación reductora. Ambos sistemas también tienen que abordar cuestiones de eliminación de β-hidruro y difícil adición oxidativa de alquil electrófilos. [18]

Para los alquil electrófilos inactivados, un posible mecanismo es un primer mecanismo de transmetalación . En este mecanismo, las especies de alquil zinc primero se transmetalarían con el catalizador de níquel. Luego, el níquel extraería el haluro del haluro de alquilo, lo que daría como resultado el radical alquilo y la oxidación del níquel después de la adición del radical. [19]

Un factor importante al contemplar el mecanismo de un acoplamiento cruzado catalizado por níquel es que la eliminación reductora es fácil en las especies de Ni III , pero muy difícil en las especies de Ni II . Kochi y Morrell proporcionaron evidencia de esto al aislar el complejo Ni II Ni(PEt 3 ) 2 (Me)( o -tolilo), que no experimentó eliminación reductora lo suficientemente rápido como para participar en este paso elemental. [20]

Alcance

Al acoplamiento de Negishi se le han aplicado las siguientes síntesis ilustrativas:

Estructura del hexaferrocenilbenceno, C 6 [(η 5 -C 5 H 4 )Fe(η 5 -C 5 H 5 )] 6

El acoplamiento de Negishi se ha aplicado en la síntesis de hexaferrocenilbenceno : [24]

Hexaferrocenilbenceno

con hexayodidobenceno, diferrocenilzinc y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en tetrahidrofurano . El rendimiento es sólo del 4%, lo que significa un apiñamiento sustancial alrededor del núcleo arilo.

En una nueva modificación, el paladio se oxida primero con la halocetona 2-cloro-2-fenilacetofenona 1 y el complejo de paladio OPdCl resultante luego acepta tanto el compuesto organozinc 2 como el compuesto organoestaño 3 en una doble transmetalación : [25]

Doble acoplamiento cruzado de transmetalación

Ejemplos de acoplamientos Negishi catalizados por níquel incluyen sistemas sp2 - sp2 , sp2 - sp3 y sp3 - sp3 . En el sistema estudiado por primera vez por Negishi, el acoplamiento cruzado aril-arilo fue catalizado por Ni(PPh 3 ) 4 generado in situ mediante la reducción de Ni(acac) 2 con PPh3 y (i-Bu) 2 AlH. [26]

También se han desarrollado variaciones para permitir el acoplamiento cruzado de socios arilo y alquenilo. En la variación desarrollada por Knochel et al, se hicieron reaccionar bromuros de aril zinc con triflatos de vinilo y haluros de vinilo. [27]

Las reacciones entre los centros sp 3 -sp 3 suelen ser más difíciles; sin embargo, la adición de un ligando insaturado con un grupo aceptor de electrones como cocatalizador mejoró el rendimiento en algunos sistemas. Se cree que una mayor coordinación del ligando insaturado favorece la eliminación reductora sobre la eliminación de β-hidruro. [28] [29] Esto también funciona en algunos sistemas alquilarilo. [30]

Existen varias variantes asimétricas y muchas utilizan ligandos de Pybox. [31] [32] [33]

Aplicaciones industriales

El acoplamiento de Negishi no se emplea con tanta frecuencia en aplicaciones industriales como sus primas, la reacción de Suzuki y la reacción de Heck , principalmente como resultado de la sensibilidad al agua y al aire de los reactivos de aril o alquil zinc requeridos. [34] [35] En 2003, Novartis empleó un acoplamiento Negishi en la fabricación de PDE472, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4D, que estaba siendo investigado como fármaco principal para el tratamiento del asma . [36] El acoplamiento de Negishi se utilizó como alternativa a la reacción de Suzuki proporcionando rendimientos mejorados, 73% en una escala de 4,5 kg, del intermedio sintético de benzodioxazol deseado. [37]

Síntesis del intermedio sintético de benzodioxazol.
Síntesis del intermedio sintético de benzodioxazol.

Aplicaciones en síntesis total

Mientras que el acoplamiento Negishi rara vez se utiliza en la química industrial, como resultado de la sensibilidad al agua y al oxígeno antes mencionada, encuentra un amplio uso en el campo de la síntesis total de productos naturales . La mayor reactividad en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado hace que el acoplamiento Negishi sea ideal para unir intermediarios complejos en la síntesis de productos naturales. [8] Además, el Zn es más respetuoso con el medio ambiente que otros metales como el Sn utilizado en el acoplamiento Stille . Históricamente, el acoplamiento Negishi no se utiliza tanto como el acoplamiento Stille o Suzuki. Cuando se trata de procesos de acoplamiento de fragmentos, el acoplamiento de Negishi es particularmente útil, especialmente en comparación con las reacciones de acoplamiento de Stille y Suzuki antes mencionadas. [38] El principal inconveniente del acoplamiento de Negishi, aparte de su sensibilidad al agua y al oxígeno, es su relativa falta de tolerancia al grupo funcional en comparación con otras reacciones de acoplamiento cruzado. [39]

(-)-stemoamida es un producto natural que se encuentra en los extractos de raíz de ''Stemona tuberosa''. Estos extractos se han utilizado en la medicina popular japonesa y china para tratar trastornos respiratorios, y la (-)-estemoamida también es un antihelmíntico. Somfai y compañeros de trabajo emplearon un acoplamiento de Negishi en su síntesis de (-) -estemoamida. [40] La reacción se implementó a mitad de la síntesis, formando un enlace sp 3 -sp 2 cc entre el éster β,γ-insaturado y un dieno intermedio 4 con un rendimiento del 78% del producto 5 . Somfai completó la síntesis total estereoselectiva de (-) -estemoamida en 12 pasos con un rendimiento total del 20%.

Síntesis de (-)-estemoamida
Síntesis de (-)-estemoamida

Kibayashi y sus compañeros de trabajo utilizaron el acoplamiento Negishi en la síntesis total de pumiliotoxina B. La pumiliotoxina B es uno de los principales alcaloides tóxicos aislados de Dendrobates pumilio, una rana venenosa panameña. Estos alcaloides tóxicos muestran efectos moduladores sobre los canales de sodio dependientes del voltaje , lo que resulta en actividad cardiotónica y miotónica. [41] Kibayashi empleó la última etapa del acoplamiento de Negishi en la síntesis de pumiliotoxina B, acoplando un carbono sp 3 homoalílico en la alquilideno indolizidina de zinc 6 con el yoduro de (E)-vinilo 7 con un rendimiento del 51%. Después de la desprotección se obtuvo el producto natural. [42]

Síntesis de pumiliotoxina B
Síntesis de pumiliotoxina B

El ácido δ-trans-tocotrienoloico aislado de la planta Chrysochlamys ulei es un producto natural que ha demostrado inhibir la ADN polimerasa β (pol β), que repara el ADN mediante escisión de bases. La inhibición de pol B junto con otros fármacos quimioterapéuticos puede aumentar la citotoxicidad de estos quimioterapéuticos, lo que lleva a dosis efectivas más bajas. El acoplamiento de Negishi se implementó en la síntesis de ácido δ-trans-tocotrienoloico por Hecht y Maloney acoplando el reactivo sp 3 homopropargil zinc 8 con yoduro de vinilo sp 2 9 . [43] La reacción se desarrolló con rendimiento cuantitativo, acoplando fragmentos a mitad de la síntesis en ruta al producto natural sintetizado estereoselectivamente ácido δ-trans-tocotrienoloico.

Síntesis de ácido δ-trans-tocotrienoloico
Síntesis de ácido δ-trans-tocotrienoloico

Smith y Fu demostraron que su método para acoplar nucleófilos secundarios con alquil electrófilos secundarios podría aplicarse a la síntesis formal de α-cembra-2,7,11-trieno-4,6-diol, un objetivo con actividad antitumoral. Lograron un rendimiento del 61 % en escala de gramos utilizando su método para instalar un grupo isopropilo . Este método sería altamente adaptable en esta aplicación para la diversificación e instalación de otros grupos alquilo para permitir estudios de relación estructura-actividad (SAR). [44]

Kirschning y Schmidt aplicaron el acoplamiento cruzado negishi catalizado por níquel a la primera síntesis total de carolactona. En esta aplicación, lograron un rendimiento del 82 % y dr = 10:1. [45]

Preparación de precursores de organozinc.

Se puede acceder a los reactivos de alquilzinc desde los correspondientes bromuros de alquilo utilizando yodo en dimetilacetamida (DMAC). [46] El catalizador I 2 sirve para activar el zinc hacia la adición nucleofílica.

Preparación de reactivo de alquilzinc.

Los aril zinc se pueden sintetizar utilizando condiciones de reacción suaves a través de un intermediario similar a Grignard . [47]

Los organocincs también pueden generarse in situ y usarse en un procedimiento de un solo recipiente, como lo demostraron Knochel et al. [48]

Otras lecturas

Ver también

Referencias

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