Las células T asesinas naturales ( NKT ) son un grupo heterogéneo de células T que comparten propiedades tanto de las células T como de las células asesinas naturales . Muchas de estas células reconocen la molécula no polimórfica CD1d , una molécula presentadora de antígeno que se une a lípidos y glucolípidos propios y extraños . Constituyen solo aproximadamente el 1% de todas las células T de sangre periférica . [1] Las células T asesinas naturales no deben confundirse con las células asesinas naturales ni con las células T asesinas (células T citotóxicas).
El término "células T NK" se utilizó por primera vez en ratones para definir un subconjunto de células T que expresaban el marcador asociado a las células asesinas naturales (NK) NK1.1 (CD161). Ahora se acepta generalmente que el término "células NKT" se refiere a las células T restringidas a CD1d , presentes en ratones y seres humanos, algunas de las cuales coexpresan un receptor de células T semiinvariante y muy sesgado y marcadores de células NK. [2]
Las células NKT son un subconjunto de células T que coexpresan un receptor de células T αβ, pero también expresan una variedad de marcadores moleculares que normalmente se asocian con las células NK, como NK1.1 . Las células NKT más conocidas se diferencian de las células T αβ convencionales en que sus receptores de células T son mucho más limitados en diversidad (NKT 'invariantes' o 'tipo 1'). [3] Estas y otras células T restringidas a CD1d (NKT 'tipo 2') reconocen lípidos y glucolípidos presentados por moléculas CD1d, un miembro de la familia CD1 de moléculas presentadoras de antígenos, en lugar de péptidos - complejos mayores de histocompatibilidad (MHC). Como tal, las células NKT son importantes para reconocer glucolípidos de organismos como Mycobacterium , que causa tuberculosis .
Las células NKT incluyen tanto NK1.1 + como NK1.1− , así como células CD4 + , CD4− , CD8 + y CD8− . Las células T asesinas naturales también pueden compartir otras características con las células NK, como la expresión de CD16 y CD56 y la producción de granzimas . [4] [5]
Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) expresan altos niveles de zinc, un regulador transcripcional de la leucemia promielocítica, y dependen de él para su desarrollo. [6] [7]
Se ha propuesto la clasificación de las células T asesinas naturales en tres grupos: [2]
El subconjunto más conocido de células NKT dependientes de CD1d expresa una cadena α del receptor de células T (TCR) invariante . Se las conoce como células NKT de tipo I o invariantes (iNKT). Se destacan por su capacidad de responder rápidamente a las señales de peligro y a las citocinas proinflamatorias. Una vez activadas, participan en funciones efectoras, como la transactivación de células NK , la activación y diferenciación de células T , la activación de células B , la activación de células dendríticas y la actividad de presentación cruzada , y la activación de macrófagos .
Las células iNKT reconocen antígenos lipídicos presentados por CD1d , una molécula presentadora de antígenos de clase I similar al complejo mayor de histocompatibilidad no polimórfica . Estas células se conservan entre humanos y ratones. El TCR altamente conservado está hecho de Va24-Ja18 emparejado con Vb11 en humanos, que es específico para antígenos glicolipídicos. [8] El antígeno más conocido de las células iNKT es la alfa-galactosilceramida (αGalCer), que es una forma sintética de una sustancia química purificada de la esponja de aguas profundas Agelas mauritianus. [9] Las células iNKT se desarrollan en el timo y se distribuyen a la periferia. Se encuentran más comúnmente en el hígado, pero también se encuentran en el timo, el bazo, la sangre periférica, la médula ósea y el tejido graso. En comparación con los ratones, los humanos tienen menos células iNKT y tienen una amplia variación en la cantidad de células iNKT circulantes. [8]
Actualmente, hay cinco subconjuntos principales de células iNKT distintas. Estos subconjuntos de células producen un conjunto diferente de citocinas una vez activadas. Los subtipos iNKT1, iNKT2 e iNKT17 reflejan los subconjuntos de células Th en la producción de citocinas. Además, hay subtipos especializados en funciones similares a las de las células T foliculares auxiliares y funciones reguladoras dependientes de IL-10 . [10] Una vez activadas, las células iNKT pueden afectar el tipo y la fuerza de una respuesta inmunitaria. Se involucran en una comunicación cruzada con otras células inmunitarias, como las células dendríticas , los neutrófilos y los linfocitos . [11] La activación se produce mediante la interacción con su TCR invariante. Las células iNKT también pueden activarse indirectamente a través de la señalización de citocinas. [8]
Si bien las células iNKT no son muy numerosas, sus propiedades únicas las convierten en una célula reguladora importante que puede influir en el desarrollo del sistema inmunológico. [12] Se sabe que desempeñan un papel en enfermedades inflamatorias crónicas como las enfermedades autoinmunes, el asma y el síndrome metabólico. En las enfermedades autoinmunes humanas, su número disminuye en la sangre periférica. No está claro si esto es una causa o un efecto de la enfermedad. La ausencia de exposición a microbios en el desarrollo temprano provocó un aumento de las células iNKT y de la morbilidad inmunológica en un modelo de ratón. [13]
Tras la activación, las células NKT pueden producir grandes cantidades de interferón gamma , IL-4 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , así como muchas otras citocinas y quimiocinas (como IL-2 , IL-13 , IL-17 , IL-21 y TNF-alfa ).
Las células NKT reconocen los agentes lipídicos microbianos protegidos que son presentados por las células presentadoras de antígenos que expresan CD1d. Esto sirve como una vía para que las células NKT luchen contra las infecciones y mejoren la inmunidad humoral. Las células NKT brindan apoyo y ayuda a las células B que actúan como defensa microbiana y ayudan a dirigir las vacunas de células B. [14]
Las células NKT parecen ser esenciales para varios aspectos de la inmunidad porque se ha demostrado que su disfunción o deficiencia conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes como la diabetes , enfermedades autoinflamatorias como la aterosclerosis y cánceres . Las células NKT se han implicado recientemente en la progresión de la enfermedad del asma humano. [15]
El potencial clínico de las células NKT radica en la rápida liberación de citocinas (como IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa e IL-4) que promueven o suprimen diferentes respuestas inmunes.
La mayoría de los ensayos clínicos con células NKT se han realizado con células asesinas inducidas por citocinas (CIK). [16]
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