Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La subunidad 9 del subcomplejo alfa de la NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen NDUFA9 . [5] [6] [7] La proteína NDUFA9 es una subunidad de la NADH:ubiquinona oxidorreductasa (Complejo I de la cadena de transporte de electrones ), que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el más grande de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones. [8] [9] Las mutaciones en la NADH deshidrogenasa (ubiquinona), también conocida como Complejo I , conducen con frecuencia a enfermedades neurodegenerativas complejas como el síndrome de Leigh . En el caso de NDUFA9, una mutación en el gen MT-ND3 podría interrumpir su interacción y la formación de subcomplejos, comprometiendo la función del Complejo I y conduciendo a la enfermedad. [10]
Estructura
El gen NDUFA9 se encuentra en el brazo p del cromosoma 12 en la posición 13.3 y abarca 45.222 pares de bases. [5] El gen produce una proteína de 42,5 kDa compuesta por 377 aminoácidos . [11] [12] NDUFA9 es una subunidad de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , el más grande de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. [8] Se ha observado que el dominio hidrofóbico N-terminal tiene el potencial de plegarse en una hélice alfa que abarca la membrana mitocondrial interna con un dominio hidrofílico C-terminal que interactúa con subunidades globulares del Complejo I. La estructura de dos dominios altamente conservada sugiere que esta característica es crítica para la función de la proteína y que el dominio hidrofóbico actúa como un ancla para el complejo NADH deshidrogenasa (ubiquinona) en la membrana mitocondrial interna . NDUFA9 es una de las aproximadamente 31 subunidades hidrofóbicas que forman la región transmembrana del Complejo I, pero es una subunidad accesoria que se cree que no está involucrada en la catálisis. [13] La estructura secundaria predicha es principalmente hélice alfa , pero la mitad carboxiterminal de la proteína tiene un alto potencial para adoptar una forma de bobina enrollada. La parte amino-terminal contiene una supuesta lámina beta rica en aminoácidos hidrofóbicos que pueden servir como señal de importación mitocondrial. [5] [9] [14]
Función
El gen humano NDUFA9 codifica una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria , que transfiere electrones del NADH a la ubiquinona . [5] El NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxacina del brazo protésico del mononucleótido de flavina (FMN) para formar FMNH 2 . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH 2 ). El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento p K de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial . [8]
Importancia clínica
La disminución de la expresión de NDUFA9 se asocia con el síndrome de Leigh , un trastorno neurológico grave que generalmente surge en el primer año de vida, se caracteriza por la pérdida progresiva de las capacidades mentales y de movimiento, y generalmente resulta en la muerte dentro de un par de años, generalmente debido a insuficiencia respiratoria . Una mutación en el gen MT-ND3 ( tirosina a citosina en la posición 10191) da como resultado una sustitución de serina por prolina , lo que puede introducir inestabilidad del Complejo I debido a la incapacidad de formar subcomplejos entre MT-ND3 y NDUFA9. Sin embargo, esta identificación genética puede no ser adecuada para las pruebas prenatales debido a la edad de la mutación y la dependencia del tejido. [10]
Interacciones
Se ha demostrado que NDUFA9 tiene 135 interacciones binarias proteína-proteína, incluidas 112 interacciones de co-complejos. NDUFA9 parece interactuar con BLOC1S1 , NDUFS1 , NOA1 , CYSRT1, KRTAP6-2, CIAO1 , MT-ND3 , TSC22D1 , DNAJA3 , SIRT3 , MAGED1 y SSR1 . [15]
Referencias
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Lectura adicional
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .