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N-alfa-acetiltransferasa 10

La N-alfa-acetiltransferasa 10 (NAA10), también conocida como subunidad catalítica Naa10 de NatA y homólogo A de la proteína 1 defectuosa de arresto (ARD1A), es una subunidad enzimática que en los seres humanos está codificada por el gen NAA10 . [5] [6] Junto con su subunidad auxiliar Naa15 , la Naa10 constituye el complejo NatA (N α -acetiltransferasa A) que cataliza específicamente la transferencia de un grupo acetilo desde la acetil-CoA al grupo amino primario N-terminal de ciertas proteínas. En eucariotas superiores, se han descrito otros 5 complejos de N-acetiltransferasa (NAT), NatB-NatF, que difieren tanto en la especificidad del sustrato como en la composición de la subunidad. [7]

Gen y transcripciones

El NAA10 humano se encuentra en el cromosoma Xq28 y contiene 8 exones , 2 de los cuales codifican tres isoformas diferentes derivadas del empalme alternativo . [8] Además, se ha identificado una duplicación del gen NAA10 procesado , NAA11 ( ARD2 ), que se expresa en varias líneas celulares humanas; [9] sin embargo, estudios posteriores indican que Naa11 no se expresa en las líneas celulares humanas HeLa y HEK293 ni en tejidos cancerosos, y las transcripciones de NAA11 solo se detectaron en tejidos testiculares y placentarios . [10] Naa11 también se ha encontrado en ratones, donde se expresa principalmente en los testículos. [11] NAA11 se encuentra en el cromosoma 4q21.21 en humanos y 5 E3 en ratones, y solo contiene dos exones. Los ratones tienen otro parálogo similar a Naa10, Naa12. Naa12 tiene actividad NAT y compensa genéticamente la pérdida de Naa10, mientras que ser nulo Naa10/Naa12 es letal en embriones en microbios. [12]

En el ratón, NAA10 se encuentra en el cromosoma X A7.3 y contiene 9 exones. Se han descrito dos productos de empalme alternativo de Naa10 de ratón, mNaa10 235 y mNaa10 225 , en células NIH-3T3 y JB6 que pueden tener diferentes actividades y funciones en diferentes compartimentos subcelulares. [13]

Se han identificado homólogos de Naa10 en casi todos los reinos de la vida analizados, incluyendo plantas, [14] [15] [16] hongos, [14] [17] amoebozoa , [14] archaeabacterias [14] [18] [19] [20] y protozoos . [21] [22] En eubacterias , se han identificado 3 N α -acetiltransferasas, RimI, RimJ y RimL, [23] [24] [25] pero de acuerdo a su baja identidad de secuencia con los NATs, es probable que las proteínas RIM no tengan un ancestro común y hayan evolucionado independientemente. [26] [27]

Estructura

La cromatografía de exclusión por tamaño y el dicroísmo circular indicaron que el Naa10 humano consiste en una región globular compacta que comprende dos tercios de la proteína y un extremo C no estructurado flexible . [28] La estructura cristalina de rayos X del complejo holo-NatA (Naa10/Naa15) de 100 kD de S. pombe mostró que Naa10 adopta un pliegue GNAT típico que contiene un segmento α1–bucle–α2 N-terminal que presenta una gran interfaz hidrofóbica y exhibe interacciones con su subunidad auxiliar Naa15, una región central de unión a acetil CoA y segmentos C-terminales que son similares a las regiones correspondientes en Naa50, otra N α -acetiltransferasa. [29] También se ha informado sobre la estructura cristalina de rayos X de Naa10 de T. volcanium arqueal, que revela múltiples modos distintos de unión de acetil-Co que involucran los bucles entre β4 y α3, incluido el bucle P. [20] El Naa10 no complejado (Naa15 no unido) adopta un pliegue diferente: Leu22 y Tyr26 se desplazan fuera del sitio activo de Naa10, y Glu24 (importante para la unión del sustrato y la catálisis de NatA) se reposiciona en ~5 Å, lo que resulta en una conformación que permite la acetilación de un subconjunto diferente de sustratos. [29] Se ha informado sobre una estructura cristalina de rayos X de Naa10 humano en complejo con Naa15 e HYPK. [30]

Se ha descrito una señal de localización nuclear funcional en el extremo C de hNaa10 entre los residuos 78 y 83 (KRSHRR). [31] [32]

Función

Naa10, como parte del complejo NatA, está unido al ribosoma y acetila proteínas co-traduccionalmente comenzando con cadenas laterales pequeñas como Ser, Ala, Thr, Gly, Val y Cys, después de que la metionina iniciadora (iMet) haya sido escindida por las metionina aminopeptidasas (MetAP). [33] Además, podría ocurrir acetilación postraduccional por Naa10 no asociado al ribosoma. Alrededor del 40-50 % de todas las proteínas son sustratos potenciales de NatA. [7] [34] Además, en un estado monomérico, los reordenamientos estructurales del bolsillo de unión del sustrato Naa10 permiten la acetilación de los extremos N con cadenas laterales ácidas. [29] [35] Además, se ha informado de la actividad de N ε -acetiltransferasa [36] [37] [38] [ 39] [ 40] [41] [42] y de la actividad de propioniltransferasa N-terminal [43] .

A pesar de que la acetilación N α -terminal de las proteínas se conoce desde hace muchos años, las consecuencias funcionales de esta modificación no se comprenden bien. Sin embargo, la evidencia acumulada ha vinculado a Naa10 con varias vías de señalización, incluyendo Wnt/β-catenina , [38] [39] [44] [45] MAPK , [44] JAK/STAT , [46] y NF-κB , [47] [48] [49] [50] regulando así varios procesos celulares, incluyendo la migración celular, [51] [52] el control del ciclo celular, [53] [54] [55] el control del daño del ADN, [49] [56] la muerte celular dependiente de caspasa, [56] [57] la apoptosis dependiente de p53, [54] la proliferación celular y la autofagia [58] así como la hipoxia, [39] [40] [ 42] [59] [60] aunque existen algunas discrepancias importantes con respecto a la hipoxia [61] [62] [63] [64] [65] e incluso los efectos específicos de las isoformas . Se han descrito funciones de Naa10 en ratones. [13] [66]

Naa10 es esencial en D. melanogaster , [67] C. elegans [68] y T. brucei . [21] En S. cerevisiae , la función de Naa10 no es esencial, pero las células NAA10 Δ muestran defectos graves, incluida la desrepresión del locus de tipo de apareamiento silencioso ( HML ), la imposibilidad de entrar en la fase G o , sensibilidad a la temperatura y un crecimiento deficiente. [17] [69] Se ha informado muy recientemente que los ratones knock-out de Naa10 son viables y muestran un defecto en el desarrollo óseo. [50]

Enfermedad

En 2001, se identificó una variante c.109T>C (p.Ser37Pro) en NAA10 en dos familias no relacionadas con síndrome de Ogden , un trastorno ligado al cromosoma X que implica una combinación distintiva de apariencia envejecida, anomalías craneofaciales, hipotonía , retrasos globales del desarrollo, criptorquidia y arritmias cardíacas . [70] Los fibroblastos de los pacientes mostraron morfología alterada, características de crecimiento y migración y los estudios moleculares indican que esta mutación S37P altera el complejo NatA y disminuye la actividad enzimática de Naa10 in vitro e in vivo . [70] [71] [72]

Además, se han descrito otras dos mutaciones en Naa10 (mutación R116W en un niño y una mutación V107F en una niña) en dos familias no relacionadas con casos esporádicos de discapacidades intelectuales no sindrómicas, retraso del crecimiento posnatal y anomalías esqueléticas. [73] [74] Se informó que la niña tenía retraso en el cierre de las fontanelas, retraso en la edad ósea, dedos gordos anchos, pectus carinatum leve, estenosis de la arteria pulmonar, defecto del tabique auricular e intervalo QT prolongado . Se informó que el niño tenía manos/pies pequeños, paladar muy arqueado y espacios interdentales amplios.

Además, se informó una mutación de empalme en el sitio donante de empalme del intrón 7 (c.471+2T→A) de NAA10 en una sola familia con síndrome de microftalmia de Lenz (LMS), un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, genéticamente heterogéneo y muy raro caracterizado por microftalmia o anoftalmia , retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas y malformaciones de dientes, dedos de manos y pies. [75] Los fibroblastos de los pacientes mostraron defectos de proliferación celular, desregulación de genes involucrados en la vía de señalización del ácido retinoico , como STRA6 , y deficiencias en la captación de retinol . [75]

La evidencia acumulada sugiere que la función de Naa10 podría regular el plegamiento de proteínas co-traduccionales a través de la modulación de la función de la chaperona, afectando así la formación patológica de agregados amiloides tóxicos en la enfermedad de Alzheimer o la propagación del prión [PSI+] en la levadura. [76] [77] [78] [79]

Puede encontrar más información sobre los síndromes relacionados con NAA10 en www.naa10gene.com

Notas

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Lectura adicional

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