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N-araquidonilglicina

La N -araquidonilglicina ( NAGly ) es un metabolito carboxílico del endocannabinoide anandamida (AEA). [1] [2] Desde que se sintetizó por primera vez en 1996, [3] la NAGly ha sido un foco principal del campo relativamente contemporáneo de la lipidómica debido a su amplia gama de objetivos de señalización en el cerebro, el sistema inmunológico y en varios otros sistemas corporales. En combinación con 2-araquidonilglicerol (2-AG), la NAGly ha permitido la identificación de una familia de lípidos a menudo denominados endocannabinoides . [4] Recientemente, se ha descubierto que la NAGly se une al receptor acoplado a proteína G 18 (GPR18), el supuesto receptor anormal de cannabidiol . [5] [6] NaGly es un inhibidor endógeno de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y, por lo tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides de etanolamida AEA, oleoiletanolamida (OEA) y palmitoiletanolamida (PEA). [7] NaGly se encuentra en todo el cuerpo y se están realizando investigaciones sobre sus funciones explícitas.

Biosíntesis y degradación

La biosíntesis y degradación de NaGly no se comprende completamente. Utilizando métodos bioquímicos, se han propuesto dos vías: 1) la conjugación enzimática del ácido araquidónico y la glicina y 2) el metabolismo oxidativo del cannabinoide endógeno anandamida . [8] [9] En apoyo de la antigua vía "directa" de conjugación e hidrólisis del ácido araquidónico y la glicina, se ha identificado a la enzima secretada PM20D1 y a la amidasa intracelular FAAH como reguladores enzimáticos del metabolismo de NAGly en ratones. [10] [11]

Investigación

Efectos sobre el sistema nervioso

Se ha planteado la hipótesis de que NAGly tiene una función neurofisiológica de supresión del dolor, respaldada por evidencia de que suprime el comportamiento del dolor inducido por formalina en ratas. [12] En particular, NAGly administrado periféricamente inhibió el comportamiento del dolor de fase 2, lo que sugiere una supresión directa de los aferentes nociceptivos en el nervio o una modulación indirecta del entorno intersticial de los aferentes. [12] En cualquier caso, estos hallazgos son prometedores para NAGly como un medio para mitigar el dolor posoperatorio o crónico. NAGly también es eficaz en modelos de dolor agudo, reduciendo la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica inducidas por la inyección intraplantar del adyuvante completo de Fruend . [13] NaGly también redujo la alodinia mecánica similar inducida por la ligadura parcial del nervio ciático . [14] Otros conjugados de ácido araquidónico y aminoácido no tuvieron los mismos efectos y las acciones de NaGly no se vieron afectadas por los agonistas del receptor cannabinoide en ninguno de los estudios, lo que sugiere un nuevo enfoque no mediado por el receptor cannabinoide para aliviar el dolor inflamatorio. [13] [14]

Se ha demostrado que NaGly es un ligando endógeno para el receptor de pareja de proteína G GPR92 junto con el pirofosfato de farnesilo . [15] En los ganglios de la raíz dorsal (DRG), donde se encontró que GPR92 estaba localizado, NaGly aumentó los niveles de calcio intracelular en las neuronas de DRG, lo que indica un papel de NaGly en el sistema nervioso sensorial a través de la activación de GPR92. [15]

Efectos sobre el sistema inmunológico

La NAGly ha sido el foco de investigación en el sistema inmunológico debido a sus efectos antinociceptivos y su acción inhibidora sobre los componentes del sistema inmunológico. Específicamente, inhibió significativamente la producción de TNFα e IFNγ , y muestra potencial como tratamiento terapéutico para la inflamación crónica. [16] Además, se ha demostrado que la NAGly actúa como sustrato para la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima principalmente conocida por producir prostaglandinas asociadas con aumentos en la inflamación y la hiperalgesia . En muchos tejidos de mamíferos que expresan COX-2, hay presentes niveles significativos de NAGly de forma natural, y en estos tejidos la COX-2 metaboliza selectivamente la prostaglandina NAGly (PG) H 2 glicina y HETE-Gly. [17]

Migración celular

Se ha planteado la hipótesis de que NAGly induce la migración celular en las células de microglia BV-2 . [5] La misma investigación sugiere que esta migración ocurre a través de GPR18 . Esto se verificó utilizando células HEK-293 transfectadas con GPR18. No se observó la misma migración utilizando HEK-293 no transfectadas y transfectadas con GPR55 . [5] Además, el tetrahidrocannabinol y NaGly son agonistas completos en los receptores GPR18 e inducen la migración en células endometriales humanas HEC-1B. [18] Comprender las funciones de NaGly en tales estructuras proporciona un futuro prometedor para ayudar a tratar enfermedades como la endometriosis .

Respiración celular

La NAGly estimula poderosamente el consumo de oxígeno en múltiples líneas celulares, incluidos los mioblastos C2C12 murinos y las células HEK293T humanas. [19] Esta bioactividad respiratoria de la NAGly se produce por el aumento de la respiración mitocondrial no acoplada (state4u) y depende de la presencia de desaturación de ácidos grasos. [20] La bioactividad respiratoria de la NAGly también puede verse anulada en presencia de albúmina sérica, que funciona como un transportador de la NAGly en el plasma sanguíneo murino. [21]

Otros objetivos

Secreción de insulina

Se identificó a NaGly como un nuevo secretagogo de insulina y se demostró que aumenta la concentración de calcio intracelular a través de la estimulación de los canales de calcio dependientes del voltaje. [22] Además, esta acción dependía del nivel de glucosa extracelular. [22]

Interacciones bioquímicas adicionales

Se ha demostrado que NaGly inhibe al transportador de glicina GLYT2a de manera no competitiva con el ácido araquidónico y los sistemas de mensajeros secundarios de GLYT2a, lo que sugiere un nuevo sitio de reconocimiento para los aminoácidos N-araquidonilo, especialmente porque otros aminoácidos conjugados tenían efectos similares. [23]

Referencias

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