Teruaki Mukaiyama (向山 光昭, Mukaiyama Teruaki , 5 de enero de 1927 - 17 de noviembre de 2018) fue un químico orgánico japonés . Uno de los químicos más prolíficos del siglo XX en el campo de la síntesis orgánica , Mukaiyama ayudó a establecer el campo de la química orgánica en Japón después de la Segunda Guerra Mundial. [1]
Mukaiyama estudió química en el Instituto Tecnológico de Tokio , donde obtuvo su licenciatura en química orgánica sintética en 1948. Se convirtió en profesor asistente en la Universidad Gakushuin en 1953, donde permaneció hasta que recibió su doctorado en química orgánica sintética de la Universidad de Tokio en 1957. [2]
Mukaiyama se convirtió en profesor asistente en el Instituto de Tecnología de Tokio en 1958 y obtuvo su cátedra completa en 1963. Durante este tiempo, su principal enfoque fue la química de los organofosforados. Mientras examinaba las reacciones de desoxigenación que involucraban fosfinas , Mukaiyama descubrió que el acetato de mercurio (II) empleado como catalizador reaccionaría con compuestos de fósforo (III) para producir anhídrido acético . Este ejemplo inicial se expandió al concepto de la reacción de condensación redox, en la que un ácido débil y una base débil catalizan una condensación por medio de una reacción redox ; esto se convertiría en un foco de investigación principal para Mukaiyama durante gran parte de su carrera. [1] En la reacción original, la fosfina sirvió como agente reductor al aceptar oxígeno, mientras que el mercurio (II) fue el agente de oxidación que aceptó hidrógenos, lo que resultó en la condensación de ácidos carboxílicos con la pérdida de una molécula de agua. [3]
Este marco se amplió para incluir la formación de una variedad de otros grupos funcionales, incluidos ésteres y amidas , pero el más significativo fue la síntesis de ésteres fosfóricos utilizando DEAD y un alcohol en 1967. [4] El mismo año en que se publicó ese artículo, el coautor de Mukaiyama y ex alumno, Oyo Mitsunobu, atacó los productos de la reacción con un ácido carboxílico en presencia de trifenilfosfina para producir un éster , creando lo que ahora se conoce como la reacción de Mitsunobu . [5]
La reacción aldólica es una herramienta esencial para los químicos sintéticos. En su forma más simple, la reacción aldólica involucra dos compuestos carbonílicos que se unen, formando un enlace carbono-carbono. Dependiendo de si se lleva a cabo en condiciones ácidas o básicas, la reacción se lleva a cabo cuando uno de los carbonilos ataca al otro, que se ha tautomerizado en un enol o enolato. Sin embargo, cuando ambos carbonilos son similares en pKa, ambos pueden funcionar como nucleófilo o electrófilo , lo que significa que la reacción puede formar productos cruzados o productos propios.
Mientras investigaba compuestos de azufre-boro en 1971, Mukaiyama informó que la reacción de cetena con tioboronita producía un beta-hidroxialcanotioato a través de un intermedio de viniloxiborano que realizaría una reacción aldólica con el formaldehído sobrante de la síntesis de cetena. [6] [7] Estos viniloxiboranos resultaron fáciles de sintetizar directamente a partir de las cetonas deseadas utilizando DBBT , que tiene un grupo triflato más atractor de electrones en lugar del azufre. [8] Los enolatos de boro proporcionan una alternativa a los enolatos metálicos para realizar reacciones aldólicas cruzadas.
Como una extensión de su investigación anterior con fósforo trivalente como aceptor de oxígeno, Mukaiyama comenzó a examinar el papel de los catalizadores metálicos para la alquilación deshidratante de Friedel-Crafts y, en particular, el tetracloruro de titanio (IV). En 1973, informó que el cloruro de titanio (IV) tratado con polvo de zinc catalizó un acoplamiento de pinacol de carbonilos en THF que formó un alqueno después del reflujo con 1,4-dioxano . [9] Esto es lo que ahora se conoce como la reacción de McMurry - McMurry publicó un año después y citó tanto a Mukaiyama como al grupo de Tyrlik en Polonia en su artículo, pero la posición de Japón en la comunidad internacional de química orgánica aún no estaba completamente desarrollada y el nombre persiste. [2]
Mukaiyama volvió a recurrir al cloruro de titanio (IV) mientras buscaba un ácido de Lewis apropiado para activar aldehídos para la reacción con éteres de sililo enol en lo que se conoció como la reacción aldólica de Mukaiyama . [10] Publicada en 1973 cuando Mukaiyama estaba en proceso de migración a la Universidad de Tokio , es una reacción aldólica cruzada entre un éter de sililo enol (típicamente derivado de un carbonilo de elección utilizando el método de Stork [11] ) y un aldehído de elección en presencia de un ácido de Lewis como el cloruro de titanio (IV). La reacción es un caso histórico sobre cómo la activación de aldehídos puede permitir que incluso compuestos electrónicamente neutros y débilmente nucleofílicos como los éteres de sililo enol se utilicen como reactivos.
Se debe agregar un ácido de Lewis para usar éteres de enol de sililo pero no enolatos de boro porque el boro tiene un orbital vacío pero el silicio no, lo que permite que el boro actúe como un aceptor de electrones. El estaño (II) va un paso más allá al tener múltiples orbitales vacíos, lo que le permite coordinar ligandos quirales e inducir enantioselectividad . En 1982, Mukaiyama demostró que los enolatos de estaño (II) formados a partir de triflato de estaño (II) podían producir productos aldólicos que eran estereoespecíficos en más del 95 % . [12] En una época en la que las reacciones asimétricas dependían en gran medida de que los auxiliares quirales se unieran covalentemente a los reactivos, los enolatos de estaño (II) formados a partir de ligandos de diamina quirales derivados de L-prolina podían alcanzar más del 90 % de ee . [13]
En 1975, Mukaiyama informó que el yoduro de N -metil-2-cloropiridinio (también llamado yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) permitió una condensación por deshidratación entre un ácido carboxílico y un alcohol o grupos funcionales similares para formar un enlace éster . [14] En la etapa inicial del proceso, el carboxilo desplaza el átomo de halógeno en el reactivo en presencia de una base . El éster de piridilo resultante es un electrófilo activado y también sirve como un buen grupo saliente en una reacción de sustitución de acilo nucleofílica posterior con el reactivo de alcohol como nucleófilo . Por lo tanto, la familia de sales de 2-halo- N -alquilpiridinio se denomina reactivos de Mukaiyama . La reacción da rendimientos bajos si hay grupos estéricamente grandes adyacentes al sitio de la reacción, como carbonos terciarios , pero se puede mejorar utilizando bromo como halógeno. [15] En los años transcurridos desde su descubrimiento, se han utilizado varias sales de onio de azarenos para catalizar varias reacciones de deshidratación diferentes, incluida una macrolactonización . [16] En 1994, Isamu Shiina desarrolló su macrolactonización homónima en el laboratorio de Mukaiyama, haciendo uso de un anhídrido de ácido carboxílico aromático en presencia de un catalizador de ácido de Lewis . [17]
A principios de los años 1990, al menos treinta grupos separados estaban trabajando en la síntesis total del medicamento de quimioterapia paclitaxel (Taxol), culminando con los grupos de Robert A. Holton y KC Nicolaou publicando casi simultáneamente en 1994. [18] Para entonces, Mukaiyama se había retirado de la Universidad de Tokio después de alcanzar la edad obligatoria de 60 años y estableció un laboratorio académico en la Universidad de Ciencias de Tokio . La síntesis total de taxol de Mukaiyama se publicó entre los años 1997 y 1999 después de cinco años de investigación, lo que convirtió al laboratorio de Mukaiyama en el sexto grupo en informar los resultados.
Esta síntesis total es en gran medida una síntesis lineal que forma los cuatro anillos del taxol en el orden C, B, A, D. Se diferencia de las demás por el uso de L-serina como material de partida y por ser la única síntesis total que no utiliza la lactama de Ojima para crear la cola de amida. En su lugar, la cola se crea desde cero convirtiendo el ácido benciloxiacético en un éter enólico de sililo , uniéndolo con benzaldehído con una adición aldólica de Mukaiyama y creando la amida a partir del alcohol mediante una reacción de Mitsunobu seguida de benzoilación.
La síntesis también hizo uso de tres oxidaciones de Swern durante la síntesis del anillo C. Esta reacción se realiza típicamente a temperaturas muy bajas (< -50 °C) para estabilizar su intermediario DMSO activado y constantemente evoluciona el DMS de olor fuerte , lo que hace que sea muy difícil trabajar con él a gran escala. Las dificultades encontradas durante su síntesis total impulsaron a Mukaiyama a buscar un método alternativo, y en 2001 se desarrolló una oxidación a temperatura ambiente que involucraba N-clorosuccinimida y una cantidad catalítica de Nt-butilbencenosulfenamida. [19] El nitrógeno más electronegativo adyacente al azufre en la sulfenamida aumentó la estabilidad del intermediario en relación con el formado a partir del enlace azufre-carbono del DMSO y se inspiró en su trabajo anterior con sulfenamidas mientras todavía estaba en el Instituto de Tecnología de Tokio. [2] [20]
Mukaiyama tuvo una carrera científica que duró más de sesenta años, durante los cuales publicó más de 900 artículos. Después de su fundación en 1972, Mukaiyama solo publicó en la revista japonesa Chemistry Letters , citando la creencia de que "los resultados de la química de uno deberían publicarse en revistas de su país". [21] La combinación de la alta calidad de su trabajo y los más de 600 artículos que publicó en Chemistry Letters jugaron un papel importante en su difusión a otras naciones.
Un total de 145 personas obtuvieron su doctorado con Mukaiyama, y 54 de ellas finalmente se convirtieron en profesores en varias instituciones. [2]
Mukaiyama ha sido reconocido por sus logros en forma de siete títulos honorarios y membresía en las academias nacionales de cuatro naciones. Es el homónimo del Premio Mukaiyama, otorgado por la Sociedad de Química Orgánica Sintética de Japón desde 2005. [22] Sus principales premios incluyen: