Modelado farmacocinético con base fisiológica.

Representación gráfica de un modelo de cuerpo entero con base fisiológica. Aquí, se disecciona en siete compartimentos de tejido/órgano: cerebro, pulmones y corazón, páncreas, hígado, intestino, riñón y tejido adiposo/muscular. Se representan los flujos sanguíneos, Q, y la concentración, [X], de una sustancia de interés.

El modelado farmacocinético de base fisiológica (PBPK) es una técnica de modelado matemático para predecir la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de sustancias químicas sintéticas o naturales en humanos y otras especies animales. El modelado PBPK se utiliza en la investigación farmacéutica y el desarrollo de fármacos, y en la evaluación de riesgos para la salud de cosméticos o productos químicos en general.

Los modelos PBPK se esfuerzan por ser mecanicistas al transcribir matemáticamente descripciones anatómicas, fisiológicas, físicas y químicas de los fenómenos involucrados en los complejos procesos ADME. En esos modelos todavía está presente un gran grado de simplificación residual y empirismo, pero tienen un dominio de aplicabilidad ampliado en comparación con el de los modelos farmacocinéticos clásicos, basados ​​en funciones empíricas . Los modelos PBPK pueden tener usos puramente predictivos, pero otros usos, como la inferencia estadística, han sido posibles gracias al desarrollo de herramientas estadísticas bayesianas capaces de manejar modelos complejos. ^[1] Esto es cierto tanto para la evaluación del riesgo de toxicidad como para el desarrollo de fármacos terapéuticos.

Los modelos PBPK intentan basarse a priori en la estructura anatómica y fisiológica del cuerpo y, hasta cierto punto, en la bioquímica. Suelen ser modelos multicompartimentales , con compartimentos correspondientes a órganos o tejidos predefinidos, con interconexiones correspondientes a flujos sanguíneos o linfáticos (más raramente a difusiones). Se puede escribir un sistema de ecuaciones diferenciales para la concentración o cantidad de sustancia en cada compartimento, y sus parámetros representan flujos sanguíneos, tasa de ventilación pulmonar, volúmenes de órganos, etc., para los cuales hay información disponible en publicaciones científicas. De hecho, la descripción que hacen del cuerpo es simplificada y es necesario lograr un equilibrio entre complejidad y simplicidad. Además de la ventaja de permitir el reclutamiento de información a priori sobre los valores de los parámetros, estos modelos también facilitan las transposiciones entre especies o la extrapolación de un modo de administración a otro ( por ejemplo , de inhalación a oral). En la figura de la derecha se muestra un ejemplo de un modelo PBPK de 7 compartimentos, adecuado para describir el destino de muchos disolventes en el cuerpo de los mamíferos.

Historia

El primer modelo farmacocinético descrito en la literatura científica ^[2] fue en realidad un modelo PBPK. Sin embargo, llevó a cálculos intratables en ese momento. La atención se centró entonces en modelos más simples, ^[3] para los cuales se podían obtener soluciones analíticas (dichas soluciones eran sumas de términos exponenciales, lo que condujo a mayores simplificaciones). La disponibilidad de computadoras y algoritmos de integración numérica marcó un interés renovado en los modelos fisiológicos en principios de los años 1970. ^{[4] [5]} Para sustancias con cinética compleja, o cuando se requerían extrapolaciones entre especies, los modelos simples eran insuficientes y la investigación sobre modelos fisiológicos continuó. ^{[6] [7] [8]} En 2010, cientos de publicaciones científicas habían descrito y utilizado modelos PBPK, y al menos dos empresas privadas han basado sus negocios en su experiencia en esta área.

Construyendo un modelo PBPK

Las ecuaciones del modelo siguen los principios del transporte de masas, la dinámica de fluidos y la bioquímica para simular el destino de una sustancia en el cuerpo. ^[9] Los compartimentos generalmente se definen agrupando órganos o tejidos con una tasa de perfusión sanguínea y un contenido de lípidos similares ( es decir, órganos para los cuales los perfiles de concentración versus tiempo de las sustancias químicas serán similares). Los puertos de entrada (pulmón, piel, tracto intestinal...), los puertos de salida (riñón, hígado...) y los órganos diana para el efecto terapéutico o la toxicidad a menudo se dejan separados. El hueso puede excluirse del modelo si la sustancia de interés no se le distribuye. Las conexiones entre los compartimentos siguen la fisiología ( p. ej. , el flujo sanguíneo que sale del intestino va al hígado, etc. )

Ecuaciones básicas de transporte

La velocidad de distribución del fármaco en un tejido puede estar limitada por la perfusión o la permeabilidad. ^{[10] [11]} La cinética limitada por la velocidad de perfusión se aplica cuando las membranas del tejido no presentan ninguna barrera a la difusión. El flujo sanguíneo, suponiendo que el fármaco se transporte principalmente a través de la sangre, como suele ser el caso, es entonces el factor limitante de la distribución en las distintas células del cuerpo. Esto suele ser cierto para los fármacos lipofílicos pequeños. Bajo limitación de perfusión, la tasa instantánea de entrada de la cantidad de fármaco en un compartimento es simplemente igual al caudal volumétrico (sanguíneo) a través del órgano multiplicado por la concentración sanguínea entrante. En ese caso; para un compartimento genérico i , la ecuación diferencial para la cantidad Q _i de sustancia, que define la tasa de cambio en esta cantidad, es:

${\displaystyle {dQ_{i} \over dt}=F_{i}(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}})}$

donde Fi _es el flujo sanguíneo (indicado como Q en la figura anterior), C _{art la concentración de} sangre arterial entrante, Pi el coeficiente de partición del tejido sobre _la sangre y Vi el volumen del compartimento i .

Por lo tanto, la siguiente tabla podría proporcionar un conjunto completo de ecuaciones diferenciales para el modelo de 7 compartimentos que se muestra arriba:

Las ecuaciones anteriores incluyen sólo términos de transporte y no tienen en cuenta insumos ni productos. Estos se pueden modelar con términos específicos, como se muestra a continuación.

Entradas de modelado

Es necesario modelar los datos de entrada para llegar a una descripción significativa de la farmacocinética de una sustancia química. Los siguientes ejemplos muestran cómo escribir las ecuaciones correspondientes.

Ingestión

Cuando se trata de una dosis en bolo oral ( por ejemplo, la ingestión de una tableta), la absorción de primer orden es una suposición muy común. En ese caso, la ecuación intestinal se aumenta con un término de entrada, con una tasa de absorción constante K _a :

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}}$

Eso requiere definir una ecuación para la cantidad ingerida y presente en la luz intestinal:

${\displaystyle {dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}}$

En ausencia de un compartimento intestinal, la entrada puede realizarse directamente en el hígado. Sin embargo, en ese caso es posible que el metabolismo local en el intestino no se describa correctamente. El caso de una absorción aproximadamente continua ( por ejemplo, a través del agua potable) se puede modelar mediante una tasa de absorción de orden cero (aquí _R en unidades de masa a lo largo del tiempo):

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}}$

Se puede utilizar un modelo de absorción intestinal más sofisticado. En esos modelos, compartimentos adicionales describen las distintas secciones de la luz y el tejido intestinal. Se pueden tener en cuenta el pH intestinal, los tiempos de tránsito y la presencia de transportadores activos. ^[12]

depósito de piel

La absorción de una sustancia química depositada en la piel también se puede modelar utilizando términos de primer orden. En ese caso, lo mejor es separar la piel de los demás tejidos, para diferenciar aún más la piel expuesta de la no expuesta, y diferenciar la piel viable (dermis y epidermis) del estrato córneo (la capa superior de la piel expuesta). Este es el enfoque adoptado en [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., en prensa, Multiscale Enfoques de modelado para evaluar la seguridad de los ingredientes cosméticos, Toxicología. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

El estrato córneo no expuesto simplemente se intercambia con la piel viable subyacente por difusión:

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})}$

donde es el coeficiente de partición, es la superficie total de la piel, la fracción de la superficie de la piel expuesta, ... ${\displaystyle K_{p}}$ ${\displaystyle S_{s}}$ ${\displaystyle f_{S_{e}}}$

Para la piel viable no expuesta:

${\displaystyle {dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}}$

Para el estrato córneo de la piel expuesto:

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})}$

para la piel viable expuesta:

${\displaystyle {dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}}$

dt(QSkin_u) y dt(QSkin_e) se alimentan de la sangre arterial y regresan a la sangre venosa.

Se han publicado modelos de difusión más complejos [referencia para agregar].

Inyección intravenosa

La inyección intravenosa es una vía de administración clínica común. (a completar)

Inhalación

La inhalación se produce a través del pulmón y es difícilmente disociable de la exhalación (por completar)

Modelado del metabolismo

Hay varias formas de modelar el metabolismo. Para algunos modelos, se prefiere una tasa de excreción lineal. Esto se puede lograr con una simple ecuación diferencial. De lo contrario, generalmente es apropiada una ecuación de Michaelis-Menten , como la siguiente, para obtener un resultado más preciso.

${\displaystyle v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}}$.

Usos del modelado PBPK

Curvas simuladas de concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo después de una infusión intravenosa y múltiples dosis orales. El fármaco tiene una vida media de eliminación de 4 horas y un volumen aparente de distribución de 10 litros.

Modelo farmacocinético de fármacos que ingresan a un tumor. (A) Ilustración esquemática de un vaso tumoral que ilustra la pérdida de células del músculo liso, la degradación local de la matriz extracelular y el aumento de la permeabilidad del endotelio. (B) Ilustración del modelo farmacocinético teniendo en cuenta el efecto EPR. Las constantes de velocidad kp y kd describen el intercambio con el volumen periférico. Las constantes de velocidad kepr y kb describen la extravasación de la circulación al tumor y la intravasación de regreso a la circulación, respectivamente. La constante de velocidad kel representa la eliminación por los riñones, MPS y cualquier otro proceso de eliminación no tumoral, de modo que cuando kb = 0, k10 = kepr + kel donde kel es la constante de velocidad de eliminación. (C) Modelo estándar de dos compartimentos con compartimentos central y periférico. c1 y c2 representan la concentración del fármaco en sangre (compartimento central) y tejido normal (compartimento periférico), respectivamente. La constante de velocidad de primer orden k10 describe todas las vías de eliminación, incluida la eliminación por los riñones, la absorción por el MPS y la acumulación de tumores. Las constantes de velocidad de primer orden k12 y k21 describen el intercambio entre los dos compartimentos. Tenga en cuenta que kp = k12, kd = k21. (D) Modelo de dos compartimentos definido en términos de la cantidad de fármaco, donde Nbl es la cantidad de fármaco en sangre (mg) y Np es la cantidad en tejido periférico (mg). (E) Modelo de tres compartimentos con la adición de un "compartimento" tumoral donde Nt es la cantidad de fármaco en el tumor. El intercambio con el tumor se describe mediante las constantes de velocidad kepr y kb, respectivamente. La constante de velocidad kel describe vías de eliminación que incluyen la eliminación por los riñones y la absorción por el MPS, pero no incluye la acumulación de tumores. ^[13]

Los modelos PBPK son modelos compartimentales como muchos otros, pero tienen algunas ventajas sobre los llamados modelos farmacocinéticos "clásicos", que están menos basados ​​en la fisiología. Los modelos PBPK pueden utilizarse en primer lugar para abstraer y eventualmente reconciliar datos dispares (de experimentos fisicoquímicos o bioquímicos, experimentos farmacológicos o toxicológicos in vitro o in vivo , etc. ). También dan acceso a las concentraciones internas del cuerpo de sustancias químicas o sus metabolitos, y en particular en el lugar de sus efectos, ya sean terapéuticos o tóxicos. Finalmente también ayudan a la interpolación y extrapolación de conocimientos entre:

• Dosis: por ejemplo, desde las altas concentraciones típicamente utilizadas en experimentos de laboratorio hasta las que se encuentran en el medio ambiente.
• Duración de la exposición: por ejemplo , de continua a discontinua, o de exposiciones únicas a múltiples
• Vías de administración: p. ej. , desde exposiciones por inhalación hasta ingestión.
• Especies: por ejemplo , transposiciones de roedores a humanos, antes de administrar un medicamento por primera vez a sujetos de un ensayo clínico, o cuando los experimentos en humanos se consideran poco éticos, como cuando el compuesto es tóxico sin beneficio terapéutico.
• Individuos: por ejemplo , de hombres a mujeres, de adultos a niños, de mujeres no embarazadas a embarazadas
• De in vitro a in vivo . ^[14]

Algunas de estas extrapolaciones son "paramétricas": sólo se necesitan cambios en los valores de entrada o de los parámetros para lograr la extrapolación (este suele ser el caso de las extrapolaciones de dosis y tiempo). Otros son "no paramétricos" en el sentido de que es necesario un cambio en la estructura del modelo en sí ( por ejemplo , cuando se extrapola a una mujer embarazada, se deben agregar ecuaciones para el feto).

Debido a la base mecanicista de los modelos PBPK, otro uso potencial del modelado PBPK es la prueba de hipótesis. Por ejemplo, si un compuesto farmacológico mostró una biodisponibilidad oral inferior a la esperada, se pueden evaluar varias estructuras de modelos (es decir, hipótesis) y valores de parámetros para determinar qué modelos y/o parámetros proporcionan el mejor ajuste a los datos observados. Si la hipótesis de que el metabolismo en los intestinos era responsable de la baja biodisponibilidad produjo el mejor ajuste, entonces los resultados del modelo PBPK respaldan esta hipótesis sobre las otras hipótesis evaluadas.

Como tal, el modelado PBPK se puede utilizar, entre otras cosas , para evaluar la participación del transporte mediado por portadores, la saturación del aclaramiento, la recirculación enterohepática del compuesto original, la eliminación extrahepática/extraintestinal; mayor solubilidad in vivo que la prevista in vitro ; retrasos en el vaciamiento gástrico inducidos por fármacos; pérdida intestinal y variación regional en la absorción intestinal. ^[15]

Límites y extensiones del modelado PBPK.

Cada tipo de técnica de modelado tiene sus ventajas y limitaciones. El modelado PBPK no es una excepción. Una limitación es la posibilidad de que exista una gran cantidad de parámetros, algunos de los cuales pueden estar correlacionados. Esto puede conducir a problemas de identificabilidad y redundancia de parámetros. Sin embargo, es posible (y comúnmente se hace) modelar explícitamente las correlaciones entre parámetros (por ejemplo, las relaciones no lineales entre edad, masa corporal, volúmenes de órganos y flujos sanguíneos).

Después de asignar valores numéricos a cada parámetro del modelo PBPK, generalmente se utiliza software informático general o especializado para integrar numéricamente un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias como las descritas anteriormente, con el fin de calcular el valor numérico de cada compartimento en valores de tiempo específicos (ver Software). Sin embargo, si tales ecuaciones involucran sólo funciones lineales de cada valor compartimental, o bajo condiciones limitantes (por ejemplo, cuando los valores de entrada siguen siendo muy pequeños) que garantizan que dicha linealidad sea muy aproximada, tales ecuaciones pueden resolverse analíticamente para producir ecuaciones explícitas (o, bajo condiciones límite). esas condiciones limitantes, aproximaciones muy precisas) para el valor promedio ponderado en el tiempo (TWA) de cada compartimento en función del valor TWA de cada entrada especificada (ver, por ejemplo, ^{[16] [17]} ).

Los modelos PBPK pueden basarse, por un lado, en modelos de predicción de propiedades químicas ( modelos QSAR o modelos de química predictiva). Por ejemplo, los modelos QSAR se pueden utilizar para estimar los coeficientes de partición. También se extienden a los modelos de biología de sistemas de las vías metabólicas, aunque no están destinados a suplantarlos. También son paralelos a los modelos fisómicos , pero no pretenden modelar en detalle funciones fisiológicas más allá de la circulación de fluidos. De hecho, los cuatro tipos de modelos anteriores pueden reforzarse entre sí cuando se integran. ^[18]

Referencias

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13.  Este artículo incorpora el texto de D. Wong, Mao Ye, Martin B. Ulmschneider y Peter C. Searson disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
14. Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bosque F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Universidad Gundert-Remy; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Manso B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "Modelado cinético de base fisiológica (modelado PBK): cumplimiento de la agenda de las 3 R - Informe y recomendaciones del Taller 63a del ECVAM". Alternativas a los animales de laboratorio . 35 (6): 661–671. doi : 10.1177/026119290703500606 . PMID  18186671. S2CID  1247463.
15. Peters, SA (2008). "Evaluación de un modelo farmacocinético genérico de base fisiológica para el análisis de forma de línea". Farmacocineta Clin . 47 (4): 261–75. doi :10.2165/00003088-200847040-00004. PMID  18336055. S2CID  10598918.
16. Bogen, KT (1988). "Farmacocinética para el análisis de riesgos regulatorios: el caso del tricloroetileno". Toxicología y Farmacología Regulatoria . 8 (4): 447–466. doi :10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID  3222486.
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Otras referencias:

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• Reddy M. et al. (2005) Modelado farmacocinético con base fisiológica: ciencia y aplicaciones , Wiley-Interscience.
• Peters SA (2012) Modelado y simulaciones farmacocinéticas de base fisiológica (PBPK) , Wiley.

Foros

• Ecotoxmodels es un sitio web sobre modelos matemáticos en ecotoxicología.

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