PottersWheel es una caja de herramientas de MATLAB para el modelado matemático de sistemas dinámicos dependientes del tiempo que se pueden expresar como redes de reacciones químicas o ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO). [1] Permite la calibración automática de los parámetros del modelo ajustando el modelo a las mediciones experimentales. Las funciones que requieren un uso intensivo de la CPU se escriben o, en el caso de las funciones dependientes del modelo, se generan dinámicamente en C. El modelado se puede realizar de forma interactiva mediante interfaces gráficas de usuario o en base a scripts de MATLAB utilizando la biblioteca de funciones PottersWheel. El software está destinado a respaldar el trabajo de un modelador matemático, ya que un torno de alfarero real facilita el modelado de la cerámica.
El uso básico de PottersWheel cubre siete fases desde la creación del modelo hasta la predicción de nuevos experimentos.
El sistema dinámico se formaliza en un conjunto de reacciones o ecuaciones diferenciales mediante un diseñador de modelos visuales o un editor de texto. El modelo se almacena como un archivo ASCII *.m de MATLAB. Por lo tanto, las modificaciones se pueden rastrear mediante un sistema de control de versiones como subversion o git . La importación y exportación de modelos es compatible con SBML . Se pueden usar plantillas de importación personalizadas para importar estructuras de modelos personalizadas. También se admite el modelado basado en reglas , donde un patrón representa un conjunto de reacciones generadas automáticamente.
Ejemplo de un archivo de definición de modelo simple para una red de reacción A → B → C → A con las especies observadas A y C:
función m = getModel () % Comenzando con un modelo vacío m = pwGetEmtptyModel (); % Añadiendo reacciones m = pwAddR ( m , 'A' , 'B' ); m = pwAddR ( m , 'B' , 'C' ); m = pwAddR ( m , 'C' , 'A' ); % Añadiendo observables m = pwAddY ( m , 'A' ); m = pwAddY ( m , 'C' ); fin Los datos externos guardados en archivos *.xls o *.txt se pueden agregar a un modelo creando una pareja de datos de modelo . Un cuadro de diálogo de mapeo permite conectar los nombres de las columnas de datos con los nombres de las especies observadas. La metainformación en los archivos de datos comprende información sobre la configuración experimental. Los errores de medición se almacenan en los archivos de datos, se calcularán utilizando un modelo de error o se estiman automáticamente.
Para ajustar un modelo a uno o más conjuntos de datos, las parejas de datos y modelos correspondientes se combinan en un conjunto de ajuste . Los parámetros como valores iniciales, constantes de velocidad y factores de escala se pueden ajustar de manera experimental o global. El usuario puede seleccionar entre varios integradores numéricos, algoritmos de optimización y estrategias de calibración, como el ajuste en un espacio de parámetros normal o logarítmico.
La calidad de un ajuste se caracteriza por su valor de chi-cuadrado . Como regla general, para N puntos de datos ajustados y p parámetros calibrados, el valor de chi-cuadrado debe tener un valor similar a N − p o al menos N . Estadísticamente, esto se expresa utilizando una prueba de chi-cuadrado que da como resultado un valor p por encima de un umbral de significancia de, por ejemplo, 0,05. Para valores p más bajos, el modelo es
Además de otras características basadas en chi-cuadrado como AIC y BIC , existen análisis de residuos de modelos de datos, por ejemplo, para investigar si los residuos siguen una distribución gaussiana . Finalmente, los intervalos de confianza de los parámetros se pueden estimar utilizando la aproximación de la matriz de información de Fisher o basándose en la función de verosimilitud del perfil , si los parámetros no son identificables de forma inequívoca.
Si el ajuste no es aceptable, es necesario refinar el modelo y continuar el procedimiento con el paso 2. De lo contrario, se pueden examinar las propiedades del modelo dinámico y calcular predicciones.
Si la estructura del modelo no es capaz de explicar las mediciones experimentales, se debe crear un conjunto de modelos alternativos fisiológicamente razonables. Para evitar párrafos redundantes en el modelo y errores de copia y pegado, esto se puede hacer utilizando un modelo central común que sea el mismo para todas las variantes. Luego, se crean modelos secundarios y se ajustan a los datos, preferiblemente utilizando estrategias de procesamiento por lotes basadas en scripts de MATLAB. Como punto de partida para visualizar variantes adecuadas del modelo, se puede utilizar el ecualizador PottersWheel para comprender el comportamiento dinámico del sistema original.
Un modelo matemático puede servir para mostrar el perfil temporal de concentración de especies no observadas, para determinar parámetros sensibles que representan objetivos potenciales dentro de un entorno clínico o para calcular características del modelo como la vida media de una especie.
Cada paso del análisis se puede almacenar en un informe de modelado, que se puede exportar como PDF basado en Latex.
Un entorno experimental corresponde a características específicas de las funciones de entrada de impulso y las concentraciones iniciales. En un modelo de vía de transducción de señales, la concentración de un ligando como el EGF se puede controlar experimentalmente. El diseñador de entrada de impulso permite investigar el efecto de una estimulación continua, en rampa o por pulsos en combinación con concentraciones iniciales variables utilizando el ecualizador. Para discriminar hipótesis de modelos en competencia, el experimento diseñado debe tener perfiles temporales observables tan diferentes como sea posible.
Muchos sistemas dinámicos sólo pueden observarse parcialmente, es decir, no todas las especies de sistemas son accesibles experimentalmente. Para aplicaciones biológicas, la cantidad y calidad de los datos experimentales a menudo son limitadas. En este contexto, los parámetros pueden ser estructuralmente o prácticamente no identificables. Entonces, los parámetros pueden compensarse entre sí y los valores de los parámetros ajustados dependen en gran medida de las suposiciones iniciales. En PottersWheel, la no identificabilidad se puede detectar utilizando el enfoque de verosimilitud de perfil. [2] Para caracterizar las relaciones funcionales entre los parámetros no identificables, PottersWheel aplica secuencias de ajuste aleatorias y sistemáticas. [3]