Las miopatías centronucleares ( MNC ) son un grupo de miopatías congénitas en las que los núcleos celulares están ubicados anormalmente en el centro de las células musculares en lugar de su ubicación normal en la periferia.
Los síntomas de la miopatía centronuclear incluyen hipotonía grave , hipoxia que requiere asistencia respiratoria y escafocefalia . Entre las miopatías centronucleares, la miopatía miotubular ligada al cromosoma X suele presentarse al nacer y, por lo tanto, se considera una miopatía congénita. Sin embargo, algunas miopatías centronucleares pueden presentarse más adelante en la vida.
Al igual que con otras miopatías , las manifestaciones clínicas de la MTM/CNM son principalmente debilidad muscular y discapacidades asociadas. Las formas congénitas a menudo se presentan con tono muscular bajo neonatal , debilidad grave, retraso en los hitos del desarrollo (en particular, hitos motores gruesos como el control de la cabeza, gatear y caminar) y complicaciones pulmonares (presumiblemente debido a la debilidad de los músculos responsables de la respiración). La afectación de los músculos faciales puede causar oftalmoplejía o ptosis. Una mutación en el gen RYR1 que causa CNM también puede causar susceptibilidad a la hipertermia maligna, una reacción potencialmente mortal a la anestesia. [1] Mientras que algunos pacientes con miopatías centronucleares permanecen ambulatorios durante toda su vida adulta, otros pueden nunca gatear o caminar y pueden requerir el uso de silla de ruedas para moverse. Existe una variabilidad sustancial en el grado de deterioro funcional entre las diversas miopatías centronucleares. Aunque esta afección solo afecta a los músculos voluntarios, varios niños han tenido un paro cardíaco, posiblemente debido al estrés adicional que se coloca sobre el corazón. [2]
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X era tradicionalmente una enfermedad mortal de la infancia, con una esperanza de vida de menos de dos años. Parece haber una variabilidad sustancial en la gravedad clínica de diferentes anomalías genéticas en el mismo gen MTM1. Además, los casos publicados muestran diferencias significativas en la gravedad clínica entre familiares con la misma anomalía genética en el gen MTM1. La mayoría de las mutaciones truncantes del MTM1 causan un fenotipo grave y letal temprano , mientras que algunas mutaciones sin sentido se asocian con formas más leves y una supervivencia prolongada (hasta 54 años). [3]
Las miopatías centronucleares suelen tener una presentación más leve y un mejor pronóstico. La CNM autosómica dominante tiende a tener un fenotipo menos grave que la versión autosómica recesiva. [4] Recientemente, los investigadores descubrieron mutaciones en el gen dinamina 2 (DNM2 en el cromosoma 19 , en el sitio 19p13.2), responsable de la forma autosómica dominante de la miopatía centronuclear. [5] Esta afección ahora se conoce como miopatía centronuclear dinamina 2 (abreviada DNM2-CNM). La investigación ha indicado que los pacientes con DNM2-CNM tienen una debilidad muscular de progresión lenta que generalmente comienza en la adolescencia o la adultez temprana, con un rango de edad de 12 a 74 años. [6]
La anomalía genética asociada con la forma ligada al cromosoma X de la miopatía miotubular (XLMTM) se localizó por primera vez en 1990 en el cromosoma X en el sitio Xq28. [7] MTM1 codifica la proteína miotubularina , una fosfatasa lipídica altamente conservada involucrada en el transporte, tráfico y señalización celular. Aproximadamente el 80% de los varones con miopatía miotubular diagnosticada por biopsia muscular tienen mutaciones en MTM1, y alrededor del 7% de estas mutaciones son deleciones genéticas . [8]
Las miopatías centronucleares en las que la anomalía genética no está ligada al sexo (por ejemplo, no se encuentra en el cromosoma X) se consideran autosómicas. Las anomalías autosómicas pueden ser dominantes o recesivas y, a menudo, se las denomina AD ( autosómica dominante ) o AR ( autosómica recesiva ). [9]
Las posibles combinaciones de herencia de la miopatía miotubular son las siguientes:
La miopatía centronuclear se diagnostica cuando los hallazgos histológicos típicos en la biopsia muscular se combinan con síntomas clínicos sugestivos; la resonancia magnética muscular puede complementar la evaluación clínica e informar las pruebas genéticas en casos con signos equívocos. [1]
La miopatía centronuclear se manifiesta en la biopsia muscular como núcleos ubicados centralmente rodeados por un halo perinuclear lleno de agregados de glucógeno y mitocondrias pero sin miofilamentos . [10] Todos los músculos, incluidos los músculos extraoculares, tienen el núcleo central distintivo, [11] que puede afectar hasta el 90% de las fibras. [12]
Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la CNM en ninguna de sus formas, y el enfoque multidisciplinario para su manejo es principalmente de apoyo. [1]
La incidencia global de la miopatía miotubular es de 1 en 50.000 nacidos vivos varones. [8] La incidencia de otras miopatías centronucleares es extremadamente rara, y sólo hay diecinueve familias identificadas con CNM en todo el mundo. Los síntomas actuales varían desde la mayoría que sólo necesita caminar con ayudas, desde un bastón hasta un andador, hasta la dependencia total de ayudas físicas de movilidad como sillas de ruedas y ayudas para levantarse, pero esta última variedad es tan rara que sólo se conocen dos casos en la "comunidad" de CNM. Aproximadamente el 80% de los varones con un diagnóstico de miopatía miotubular mediante biopsia muscular tendrán una mutación en MTM1 identificable mediante análisis de secuencia genética. [8]
En 1966, el Dr. Spiro (un neurólogo de la ciudad de Nueva York) publicó un informe médico de un niño con miopatía , que tras una biopsia muscular , mostró que los núcleos de las células musculares estaban ubicados en el centro de las células musculares, en lugar de su ubicación normal en la periferia. [13]
Más de tres décadas después, no se entiende completamente si esta teoría sobre el desarrollo muscular embrionario detenido (o retrasado) es correcta. Algunas investigaciones sugieren que esta teoría puede ser aceptable para la miopatía miotubular de inicio infantil (mutaciones en el gen MTM1 en el cromosoma X ), pero puede no ser aceptable para las formas autosómicas de miopatía centronuclear, [14] mientras que otras investigaciones sugieren que el mecanismo de detención del crecimiento puede ser responsable de todas las formas de MTM y CNM. [15] Independientemente de si la miopatía es causada por la detención en la etapa "miotubular", por razones históricas el nombre de miopatía miotubular persiste y es ampliamente aceptado. [16]
Aunque todas las formas de miopatía centronuclear se consideran raras, la forma más conocida de miopatía miotubular (MTM) es la miopatía miotubular (los términos "miopatía centronuclear" y "miopatía miotubular" a veces se usan como sinónimos). [17]