stringtranslate.com

MDA5

MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma) es una enzima helicasa de ARNbc del receptor similar a RIG-I que está codificada por el gen IFIH1 en humanos. [5] MDA5 es parte de la familia del receptor similar a RIG-I (RLR), que también incluye RIG-I y LGP2 , y funciona como un receptor de reconocimiento de patrones capaz de detectar virus . En general, se cree que MDA5 reconoce ARN bicatenario (ARNbc) de más de 2000 nts de longitud, [6] sin embargo, se ha demostrado que, si bien MDA5 puede detectar y unirse al ARNbc citoplasmático, también es activado por un complejo de ARN de alto peso molecular compuesto de ARNmc y ARNbc. [7] Para muchos virus, las respuestas antivirales mediadas por MDA5 efectivas dependen de LGP2 funcionalmente activo . [8] Las cascadas de señalización en MDA5 se inician a través del dominio CARD. [9] Algunas observaciones realizadas en células cancerosas muestran que MDA5 también interactúa con el ARN celular y es capaz de inducir una respuesta autoinflamatoria. [10]

Función

Como receptor de reconocimiento de patrones

MDA5 es capaz de detectar dsRNA largo, el ARN genómico de los virus dsRNA , así como intermediarios replicativos de virus de ARN de sentido positivo y negativo . [11] También se ha demostrado que MDA5 interactúa con una serie de modificaciones químicas del ARN . El ARN mensajero eucariota, por ejemplo, a menudo está metilado en la posición 2'-O del primer y segundo nucleótido detrás del capuchón 5' . [12] Estas estructuras se denominan cap1 y cap2 respectivamente. [13] MDA5 es capaz de detectar la ausencia de la metilación 2'-O, unirse a este tipo de ARN e iniciar una respuesta inmunitaria. [14]

Mecanismo

La MDA5 activada interactúa con las proteínas de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) a través de sus dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) en el extremo N. [15] Las MAVS funcionan entonces como un complejo multiproteico para reclutar al inhibidor de la subunidad épsilon de la quinasa del factor nuclear kappa-B (IKKε) junto con la proteína quinasa serina/treonina 1 (TBK1). [16] Esto provoca la fosforilación y el transporte de los factores reguladores del interferón 3 y 7 (IRF3 e IRF7) al núcleo de la célula. Una vez allí, los factores reguladores inducen la transcripción de los genes del interferón tipo I IFN-β e IFN-α. [17]

Estructura

La MDA5 se clasifica como una helicasa de ARN dependiente de ATP con la caja DExD/H. Está compuesta por 2 dominios CARD ubicados en el extremo N , una región bisagra y el dominio helicasa que está formado por los dominios RecA-like Hel1 y Hel2. [18] Otra región bisagra conecta el dominio C-terminal (CTD) que es responsable del reconocimiento y la unión del ARN. [19] Además del surco cargado positivamente que reconoce el ARN, el CTD también contiene un dominio de unión de zinc. [20]

Las proteínas de la caja DEAD, caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicadas en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como la iniciación de la traducción, el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Con base en sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia están involucrados en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y la división celular. Este gen codifica una proteína de la caja DEAD que se regula positivamente en respuesta al tratamiento con interferón beta (IFN-β) y un compuesto activador de la proteína quinasa C, la mezereína (MEZ). La reprogramación irreversible de los melanomas se puede lograr mediante el tratamiento con ambos agentes; el tratamiento con cualquiera de los agentes por separado solo logra una diferenciación reversible. [5]

Importancia clínica

Las mutaciones en IFIH1/MDA5 están asociadas al síndrome de Singleton-Merten [21] y al síndrome de Aicardi-Goutières .

Algunos SNP de IFIH1 están asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1. [ 22]

Los anticuerpos contra MDA5 están asociados a la dermatomiositis amiopática con enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000115267 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026896 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: interferón IFIH1 inducido con el dominio 1 de la helicasa C".
  6. ^ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, et al. (julio de 2008). "Reconocimiento dependiente de la longitud de ácidos ribonucleicos bicatenarios por el gen I inducible por ácido retinoico y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma". The Journal of Experimental Medicine . 205 (7): 1601–10. doi :10.1084/jem.20080091. PMC 2442638 . PMID  18591409. 
  7. ^ Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O, et al. (octubre de 2009). "La activación de MDA5 requiere estructuras de ARN de orden superior generadas durante la infección viral". Journal of Virology . 83 (20): 10761–9. doi :10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146 . PMID  19656871. 
  8. ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (enero de 2010). "LGP2 es un regulador positivo de las respuestas antivirales mediadas por RIG-I y MDA5". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (4): 1512–7. Bibcode :2010PNAS..107.1512S. doi : 10.1073/pnas.0912986107 . PMC 2824407 . PMID  20080593. 
  9. ^ Takeuchi O, Akira S (febrero de 2008). "MDA5/RIG-I y reconocimiento de virus". Current Opinion in Immunology . 20 (1): 17–22. doi :10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID  18272355.
  10. ^ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (enero de 2019). "Un acto de equilibrio: MDA5 en inmunidad antiviral y autoinflamación". Tendencias en Microbiología . 27 (1): 75–85. doi :10.1016/j.tim.2018.08.007. PMC 6319154 . PMID  30201512. 
  11. ^ Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C, et al. (enero de 2013). "Base estructural para el reconocimiento de dsRNA, la formación de filamentos y la activación de la señal antiviral por MDA5". Cell . 152 (1–2): 276–89. doi : 10.1016/j.cell.2012.11.048 . PMID  23273991.
  12. ^ Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B, et al. (junio de 2011). "Metilación de cap2 por 2′-O-ribosa en humanos: función y evolución en una familia con movilidad horizontal". Nucleic Acids Research . 39 (11): 4756–68. doi :10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572 . PMID  21310715. 
  13. ^ Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (2 de diciembre de 2014). "Metiltransferasas de ARN implicadas en la biosíntesis del capuchón 5'". RNA Biology . 11 (12): 1597–607. doi :10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557 . PMID  25626080. 
  14. ^ Züst R, Cervantes-Barragán L, Habjan M, Maier R, Neuman BW, Ziebuhr J, et al. (febrero de 2011). "La ribosa 2′-O-metilación proporciona una firma molecular para la distinción del ARNm propio y no propio que depende del sensor de ARN Mda5". Inmunología de la naturaleza . 12 (2): 137–43. doi :10.1038/ni.1979. PMC 3182538 . PMID  21217758. 
  15. ^ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). "Reconocimiento de patrones y mecanismos de señalización de RIG-I y MDA5". Frontiers in Immunology . 5 : 342. doi : 10.3389/fimmu.2014.00342 . PMC 4107945 . PMID  25101084. 
  16. ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, et al. (noviembre de 2017). "MAVS activa TBK1 e IKKε a través de TRAF de manera dependiente e independiente de NEMO". PLOS Pathogens . 13 (11): e1006720. doi : 10.1371/journal.ppat.1006720 . PMC 5699845 . PMID  29125880. 
  17. ^ Brisse M, Ly H (2019). "Análisis comparativo de la estructura y la función de los receptores similares a RIG-I: RIG-I y MDA5". Frontiers in Immunology . 10 : 1586. doi : 10.3389/fimmu.2019.01586 . PMC 6652118 . PMID  31379819. 
  18. ^ Rawling DC, Pyle AM ​​(abril de 2014). "Partes, ensamblaje y funcionamiento de la familia de motores RIG-I". Current Opinion in Structural Biology . 25 : 25–33. doi :10.1016/j.sbi.2013.11.011. PMC 4070197 . PMID  24878341. 
  19. ^ Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, et al. (Julio de 2004). "La ARN helicasa RIG-I tiene una función esencial en las respuestas antivirales innatas inducidas por ARN bicatenario". Inmunología de la naturaleza . 5 (7): 730–7. doi :10.1038/ni1087. PMID  15208624. S2CID  34876422.
  20. ^ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K, et al. (febrero de 2008). "El dominio regulador C-terminal es el sensor de ARN 5'-trifosfato de RIG-I". Célula molecular . 29 (2): 169–79. doi : 10.1016/j.molcel.2007.10.032 . PMID  18243112.
  21. ^ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, et al. (febrero de 2015). "Una mutación específica de ganancia de función en IFIH1 causa el síndrome de Singleton-Merten". American Journal of Human Genetics . 96 (2): 275–82. doi :10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263 . PMID  25620204. 
  22. ^ Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, et al. (marzo de 2016). "Una puntuación de riesgo genético de diabetes tipo 1 puede ayudar a la discriminación entre diabetes tipo 1 y tipo 2 en adultos jóvenes". Diabetes Care . 39 (3): 337–44. doi :10.2337/dc15-1111. PMC 5642867 . PMID  26577414. 

Lectura adicional

Enlaces externos