La microftalmia sindrómica 12 (MCOPS12) es una enfermedad neurológica extremadamente rara y compleja. Está causada por una mutación de sentido erróneo de un solo punto en el gen del receptor beta del ácido retinoico (RARB) . Los síntomas más comunes de la enfermedad son microftalmia , trastornos del movimiento graves (progresivos) y discapacidad intelectual . [1] Los trastornos del movimiento pueden incluir espasticidad , distonía y corea . Además, se han observado malformaciones como desarrollo pulmonar incompleto ( hipoplasia pulmonar ), defectos del cerebelo ( malformación de Chiari tipo I) y un defecto/agujero en el diafragma ( hernia diafragmática ). [1] [2]
El gen del receptor de ácido retinoico beta (RARB) (Gene ID: 5915) se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 3 (3p24.2). Consta de 13 exones , cuatro regiones promotoras y tiene un tamaño de 423 kb en humanos. RARB codifica el receptor de ácido retinoico beta (RAR-beta) , que pertenece a la familia de receptores de ácido retinoico junto con los otros subtipos RAR-alfa y RAR-gamma . [3] Se han identificado varias variaciones de la mutación puntual única, siendo la mutación c.1159C>T (p.R387C) la más destacada (es decir, la citosina se reemplaza por timina en el nucleótido 1159, lo que hace que la arginina (R) en la posición de aminoácido 387 se reemplace por cisteína (C) en RAR-beta ). [2] La variante respectiva afecta el fenotipo de la enfermedad, lo que conduce a características heterogéneas de la enfermedad dependiendo de la variante de la mutación. [1]
El RAR-beta es un receptor nuclear y un factor de transcripción . Tras su activación por el ácido retinoico (la forma biológicamente activa de la vitamina A ), regula la expresión de una gran cantidad de genes en el cuerpo humano. Desempeña un papel fundamental en el desarrollo del tracto digestivo embrionario , el ojo, la miogénesis y el cerebro (especialmente el cuerpo estriado ). [4] Además, el RAR-beta es un supresor tumoral y, por lo tanto, ha sido el foco de la terapia contra el cáncer durante casi dos décadas. [5]
Las mutaciones en la proteína RAR-beta dan lugar a MCOPS12 con defectos pleiotrópicos de causa desconocida. Las mutaciones en RAR-beta probablemente resulten en cambios conformacionales del dominio de unión del ligando del receptor , lo que a su vez altera la unión del ligando y la actividad transcripcional del receptor. Estos cambios podrían ser pérdida de función, reducción de la función o ganancia de la función normal. [2]
Los trastornos del movimiento se explican típicamente por alguna disfunción en el cuerpo estriado, que forma una parte crítica del sistema de control motor en el cerebro. La entrada de información proviene del rombencéfalo por neuronas dopaminérgicas , que se conectan a las neuronas espinosas medianas (MSN) en el cuerpo estriado. El cuerpo estriado contiene dos tipos distintos de MSN ( D1R y D2R ) que llevan información a diferentes regiones del cerebro . [4] Tanto D1R como D2R son receptores de dopamina.
RAR-beta es un factor de transcripción y el receptor de dopamina D2R es uno de sus objetivos. Se plantea la hipótesis de que los cambios en la actividad transcripcional de RAR-beta modifican la expresión génica de MSN , la composición proteica y la actividad metabólica , lo que conduce a los trastornos neurológicos observados . [4]
El consorcio RAinRARE reúne a equipos de investigación de cuatro instituciones académicas para establecer modelos de enfermedad y determinar el mecanismo a través del cual las formas mutantes de RAR-beta afectan las funciones del cuerpo estriado. En última instancia, el consorcio pretende desarrollar enfoques terapéuticos para MCOPS12 y biomarcadores robustos para monitorear la eficiencia de estos enfoques. Los equipos han obtenido financiación de la Unión Europea a través de la plataforma E-Rare para apoyar este programa de investigación.
Cure MCOPS12 es una organización sin fines de lucro que se estableció en 2020 en Austria . [6] Su misión es generar conciencia y recaudar fondos para apoyar la investigación científica y el desarrollo clínico que, en última instancia, darán como resultado una cura . Entre otras cosas, Cure MCOPS12 ha financiado un estudio de historia natural para pacientes con MCOPS12, cuyo inicio está previsto para 2021.