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Receptor de ACTH

El receptor de la hormona adrenocorticotrópica o receptor de ACTH, también conocido como receptor de melanocortina 2 o receptor MC 2, es un tipo de receptor de melanocortina (tipo 2) que es específico para la ACTH . [5] Es un receptor acoplado a proteína G ubicado en la membrana plasmática celular externa, está acoplado a G αs y regula positivamente los niveles de AMPc activando la adenilil ciclasa . [6] [7] [8] El receptor de ACTH desempeña un papel en la función inmunológica y el metabolismo de la glucosa. [9]

Estructura

Los receptores de ACTH son los más cortos de la familia de receptores de melanocortina y son los receptores acoplados a G más pequeños conocidos. [10] Tanto los receptores de ACTH humanos como los bovinos se sintetizan como proteínas de 297 residuos de longitud con una homología de secuencia del 81%. [11] Actualmente no hay estructuras de cristalografía de rayos X de proteínas disponibles para el receptor de ACTH en el Protein Data Bank ; mientras que el receptor de ACTH y el receptor adrenérgico β 2 están relativamente distantemente relacionados con una identidad de secuencia de aproximadamente el 26%, los investigadores de MC2R como David Fridmanis han asumido que las superficies plegadas de ambos receptores que son responsables de la unión de G αs deberían ser muy similares y utilizar motivos conservados . [6]

La secuencia completa de MC2R incluye siete dominios hidrofóbicos que se predicen como segmentos transmembrana. [11] En el tercer bucle intracelular del receptor se han detectado motivos de fosforilación de la proteína quinasa A y la proteína quinasa c. [11] Los receptores de ACTH también requieren la unión de la proteína accesoria del receptor de melanocortina-2-1 (MRAP1) sin la cual los receptores de ACTH no pueden unirse a ACTH. [10] Sin MRAP, el receptor se degrada en el retículo endoplásmico , pero con MRAP, el receptor se glicosila y se expresa en la membrana plasmática celular. [12]

Ligandos

Los MCR tienen agonistas y antagonistas endógenos.

Agonistas

Tanto la α-MSH como la ACTH son péptidos derivados de la POMC procesada y ambos activan los otros MCR, pero la ACTH es el único ligando agonista del MC2R (receptor de ACTH). Esto sugiere que existe una mayor especificidad relacionada con la proteína para la unión al MC2R. [13] [10]

Antagonistas

La proteína relacionada con Agouti y la proteína de señalización de Agouti son péptidos antagonistas de MC2R. [10]

Localización tisular y subcelular

El receptor de ACTH se encuentra principalmente en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal humana . La unión del receptor por la ACTH estimula la producción de glucocorticoides (GC); por el contrario, la producción de aldosterona de la zona glomerulosa es estimulada principalmente por la angiotensina II . Los receptores de ACTH también se expresan en la piel y en los adipocitos blancos y marrones , y se expresan en mayores concentraciones cuando las células adiposas se diferencian . [14]

Es bien sabido que los niveles de secreción de corticosterona (CORT, cortisol en humanos) demuestran un ritmo circadiano , altamente regulado por efectos del núcleo supraquiasmático , con niveles más altos en la tarde y niveles más bajos en la mañana. Los niveles de ACTH, la expresión del receptor de ACTH y la expresión de MRAP1 también demuestran un ritmo circadiano, con la secreción de ACTH y la expresión de MRAP más altas en la tarde, lo que sugiere que la expresión de MRAP es responsable de la regulación secretora de CORT. [15] Sin embargo, con la exposición a la luz constante, la expresión rítmica del receptor de ACTH y los genes MRAP se revirtieron, lo que sugiere vías de señalización independientes de ACTH para la transcripción y expresión del receptor de MRAP y ACTH. [15]

Importancia clínica

El receptor de ACTH desempeña un papel en el metabolismo de la glucosa cuando se expresa en las células adiposas blancas. Cuando se une a la ACTH, se produce una resistencia a la insulina a corto plazo y estimula la lipólisis a través de la lipasa sensible a las hormonas . [16] Demostrado en ratones, la ACTH promueve la lipólisis en respuesta a una mayor demanda de energía, especialmente en momentos de estrés. La actividad lipolítica debido a los receptores de melanocortina se ha demostrado en varios tipos de animales de prueba: ratas y hámsteres responden principalmente a la ACTH, los conejos responden a las MSH alfa y beta (por lo tanto, no utilizan el receptor de ACTH) y los conejillos de indias responden tanto a la ACTH como a otras MSH. En humanos, la ACTH tiene poco efecto lipolítico sobre el tejido adiposo. [17]

La activación del receptor de ACTH también influye en la función inmune. Las melanocortinas, incluida la ACTH, tienen efectos antiinflamatorios que pueden ejercerse a través de vías dependientes e independientes de GC . La vía dependiente de GC activa los receptores de ACTH para aumentar los niveles de cortisol que se unen a los receptores de GC. A través de vías genómicas y no genómicas más rápidas, esto causa, entre otras respuestas inmunes, una reducción en la infiltración de leucocitos y neutrófilos , la producción de citocinas , especialmente de la citocina CXCL-1, y un aumento de la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos . [18] Estos profundos efectos antiinflamatorios y la capacidad de aumentar los GC son la razón por la que la terapia con ACTH todavía se utiliza hoy en día. A menudo se utiliza como tratamiento para espasmos infantiles , esclerosis múltiple , síndrome nefrótico , gota , colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn , artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico . Esto es problemático a largo plazo y puede provocar efectos secundarios relacionados con la vía del receptor de ACTH, incluidos: síndrome de Cushing , retención de líquidos , glaucoma y trastornos cardiovasculares . [18]

Las mutaciones en este receptor causan deficiencia familiar de glucocorticoides (FGD) tipo 1, en la que los pacientes tienen altos niveles séricos de ACTH y bajos niveles de cortisol. [19] [20] La mutación del gen del receptor causa el 25% de FGD, y la mutación en el gen MRAP causa el 20% de FGD. Las mutaciones de ACTH también pueden contribuir a esta patología: la mutación de la "secuencia mensajera" inhibe la producción de AMPc cuando se une al receptor de ACTH, y la mutación de la "secuencia de dirección" inhibe la unión al receptor por completo. [10]

Evolución

Parálogo

Fuente: [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185231 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000045569 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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