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MANO2

La proteína 2 expresada en derivados del corazón y de la cresta neural es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAND2 . [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia básica de factores de transcripción hélice-bucle-hélice . Este producto genético es uno de los dos miembros de la familia estrechamente relacionados, las proteínas HAND Hand1 y Hand2, que se expresan asimétricamente en las cámaras ventriculares en desarrollo y desempeñan un papel esencial en la morfogénesis cardíaca. Trabajando de manera complementaria, funcionan en la formación del ventrículo derecho y de las arterias del arco aórtico , lo que los implica como mediadores de enfermedades cardíacas congénitas. Además, este factor de transcripción juega un papel importante en el desarrollo de las extremidades y del arco branquial. [6] En un estudio, se encontró que una mutación sin sentido de la proteína Hand2 en pacientes con tetralogía de Fallot de enfermedad cardíaca congénita (CHD) experimentó una disminución significativa de las interacciones de Hand2 con otros genes clave del desarrollo como GATA4 y NKX2.5 . [7] Las mutaciones de Hand2 tienen el potencial de ser genes para el estudio futuro de la estenosis del ventrículo derecho y su patogénesis. [8] En especies de aves , se ha demostrado que Hand2 se expresa en el tejido intestinal en desarrollo y se cree que contribuye a la formación de neuronas entéricas . [9]

Hand2 también desempeña un papel fundamental en el establecimiento de un entorno de implantación adecuado para el embarazo en ratones y humanos. La inducción de Hand2 mediante mecanismos dependientes de progesterona en el tejido del estroma uterino suprime los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) que de otro modo estimularían las vías de producción de estrógeno y perjudicarían la implantación de embriones . [10]

Además, Hand2 también desempeña un papel en la formación de la mandíbula inferior y la morfogénesis de la lengua en ratones al suprimir los genes homeobox Dlx5 y Dlx6 . [11]

Recientemente se ha sugerido, basándose en estudios in vitro , que HAND2 y su ARN largo no codificante antisentido asociado HAND2-AS1 (que se superpone parcialmente al primer exón de HAND2 y a la región promotora reguladora), pueden tener un papel esencial en el ajuste fino de la cadena mesenquimatosa a epitelial/endotelial. (MET) plasticidad. [12] En ese estudio, los niveles de expresión basal de HAND2 eran necesarios para mantener la identidad de las células madre mesenquimales humanas, los niveles altos de expresión se asociaron con MET hacia un fenotipo endotelial, y la eliminación completa (KO) resultó en un ciclo celular hipertrófico y senescente. fenotipos detenidos. Ese mismo estudio también demostró mediante minería de datos y análisis bioinformáticos la preservación de los niveles de expresión basales de HAND2/HAND2-AS1 humano en muchos tejidos diferentes, durante el desarrollo embrionario y en muestras de tejido adulto homeostático normal. Además, demostraron que la desviación de esos niveles de expresión basales (regulación hacia arriba o hacia abajo) se asocia con una larga lista de patologías que incluyen muchos tipos diferentes de cáncer metastásico, lo que puede explicarse, al menos en parte, por el papel especulativo de HAND2/HAND2-AS1. en la regulación de los estados MET. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para dilucidar mejor la participación de HAND2/HAND2-AS1 en estos procesos, lo que puede representar un objetivo terapéutico prometedor para muchas patologías relacionadas.

Interacciones

Se ha demostrado que HAND2 interactúa con GATA4 , [13] NKX2.5 , [7] PPP2R5D , [14] PHOX2A ., [15] TWIST1 y TWIST2 .

Importancia clínica

Las interacciones de Hand2 con los genes TWIST1 y TWIST2 son fundamentales para el desarrollo adecuado de las extremidades. La literatura reciente muestra que una dosis excesiva de Hand2 puede provocar muchos defectos en las extremidades, la cara, el corazón y las vértebras lumbares inferiores. En este caso, la trisomía del gen hand2 puede causar directamente una cardiopatía congénita en humanos. [8]

La hipermetilación del gen Hand2 y el silenciamiento epigenético también se han relacionado con un aumento del desarrollo del cáncer de endometrio . Cada vez hay más pruebas que demuestran que su metilación aumenta las posibilidades de lesiones endometriales premalignas. Se ha descubierto que Hand2, además de sus otras funciones en el corazón y las extremidades en desarrollo, es un factor de transcripción importante observado en el estroma endometrial. De hecho, en ratones con el gen Hand2 desactivado, desarrollaron lesiones premalignas a medida que crecían, lo que proporciona evidencia adicional de su papel en el desarrollo del cáncer de endometrio. Estos hallazgos han llevado a Hand2 a convertirse en un biomarcador potencialmente prometedor para la detección temprana del cáncer de endometrio y puede usarse para predecir su tratamiento. [16]

Regulación de la mano2

HAND2 es un factor de transcripción importante en el desarrollo de la transición endotelial a mesenquimatosa (EMT), que permite el desarrollo del cojín cardíaco en el canal auriculoventricular que forma las válvulas mitral y tricúspide. La red reguladora del gen Hand2 contiene muchos genes que funcionan en el proceso EMT, en particular Snail1, cuya expresión se pierde si Hand2 es deficiente. Dado que HAND2 es esencial para la separación de las aurículas y los ventrículos, una mutación en este gen se ha relacionado con defectos del tabique ventricular. La deficiencia en HAND2 sólo se reemplaza parcialmente por SNAIL1. [17] La ​​expresión de Hand2 está regulada por un ARN largo no codificante llamado Upperhand (Uph) que es necesario para que la ARN polimerasa II transcriba Hand2. Si Uph no está presente, entonces hay una disminución en la expresión de Hand2 y, por tanto, una disminución en el desarrollo cardíaco. Cuando se eliminó Uph, la cámara ventricular derecha no se desarrolló y tenía un fenotipo similar al que se produjo cuando se eliminó Hand2. Además, la expresión de Hand2 estuvo ausente en las aurículas, los ventrículos y el tracto de salida del corazón y se redujo en los arcos braquiales y las yemas de las extremidades. [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000164107 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000038193 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Russell MW, Kemp P, Wang L, Brody LC, Izumo S (diciembre de 1998). "Clonación molecular del gen HAND2 humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1443 (3): 393–9. doi :10.1016/S0167-4781(98)00237-1. PMID  9878849.
  6. ^ ab "Entrez Gene: derivados del corazón y de la cresta neural HAND2 expresados ​​2".
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .