Proteína y gen codificante en humanos.
El receptor muscarínico de acetilcolina , también conocido como receptor colinérgico/acetilcolina M 3 , o muscarínico 3 , es un receptor muscarínico de acetilcolina codificado por el gen humano CHRM3 . [5]
Los receptores muscarínicos M 3 se encuentran en muchos lugares del cuerpo, por ejemplo, en los músculos lisos, las glándulas endocrinas , las glándulas exocrinas , los pulmones, el páncreas y el cerebro. En el SNC inducen la emesis . Los receptores muscarínicos M 3 se expresan en regiones del cerebro que regulan la homeostasis de la insulina, como el hipotálamo y el complejo vagal dorsal del tronco del encéfalo. [6] Estos receptores se expresan altamente en las células beta pancreáticas y son reguladores críticos de la homeestasis de la glucosa al modular la secreción de insulina. [7] En general, provocan contracción del músculo liso y aumento de las secreciones glandulares. [5]
No responden a PTX ni a CTX .
Mecanismo
Al igual que el receptor muscarínico M 1 , los receptores M 3 están acoplados a proteínas G de clase G q , que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. [8] La función del calcio en los vertebrados también implica la activación de la proteína quinasa C y sus efectos.
Efectos
Músculo liso
Debido a que el receptor M 3 está acoplado a G q y media en un aumento del calcio intracelular , normalmente causa constricción del músculo liso, como la que se observa durante la broncoconstricción . Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M 3 en las células endoteliales vasculares provoca una mayor síntesis de óxido nítrico , que se difunde a las células del músculo liso vascular adyacente y provoca su relajación y vasodilatación , explicando así el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono vascular y el tono bronquiolar. . De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular M3 media la vasoconstricción en patologías en las que se altera el endotelio vascular. [9]
Diabetes
El receptor muscarínico M 3 regula la secreción de insulina del páncreas [7] y es un objetivo importante para comprender los mecanismos de la diabetes mellitus tipo 2.
Algunos medicamentos antipsicóticos que se recetan para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar (como la olanzapina y la clozapina) tienen un alto riesgo de sufrir efectos secundarios relacionados con la diabetes. Estos fármacos se unen potentemente al receptor muscarínico M 3 y lo bloquean , lo que provoca una desregulación de la insulina que puede preceder a la diabetes. [6]
Otro
Los receptores M 3 también se encuentran en muchas glándulas, tanto endocrinas como exocrinas , y ayudan a estimular la secreción en las glándulas salivales y otras glándulas del cuerpo.
Otros efectos son:
Agonistas
En 2018, todavía no hay agonistas de M3 altamente selectivos disponibles, pero varios agonistas muscarínicos no selectivos están activos en M3.
Antagonistas
- bromuro de aclidinio
- 4-DAMP (yoduro de 1,1-dimetil-4-difenilacetoxipiperidinio, CAS# 1952-15-4)
- darifenacina
- difenhidramina
- fluoxetina
- DAU-5884 (éster del ácido 8-metil-8-azabiciclo-3-endo[1.2.3]oct-3-il-1,4-dihidro-2-oxo-3(2H)-quinazolincarboxílico, CAS# 131780-47 -7)
- HL-031,120 ((3R,2'R)-enantiómero de EA-3167 )
- ipratropio [10]
- J-104,129 ((aR)-a-Ciclopentil-a-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]bencenoacetamida, CAS# 244277-89-2)
- oxibutinina [10]
- prociclidina
- tiotropio
- tolterodina [10]
- zamifenacina ((3R)-1-[2-(1-,3-benzodioxol-5-il)etil]-3-(difenilmetoxi)piperidina, CAS# 127308-98-9)
- solifenacina
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor muscarínico de acetilcolina M3 se preacopla con proteínas Gq. La cola C polibásica del receptor es necesaria para el preacoplamiento. [8] También se ha demostrado que interactúa con Arf6 [13] y ARF1 . [13]
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000133019 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000046159 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ ab "Entrez Gene: receptor colinérgico CHRM3, muscarínico 3".
- ^ ab Weston-Green K, Huang XF, Lian J, Deng C (mayo de 2012). "Los efectos de la olanzapina sobre la densidad de unión del receptor muscarínico M3 en el cerebro se relacionan con el aumento de peso, la insulina plasmática y los niveles de hormonas metabólicas". Neuropsicofarmacología europea . 22 (5): 364–373. doi :10.1016/j.euroneuro.2011.09.003. PMID 21982116. S2CID 31739607.
- ^ ab Gautam D, Han SJ, Hamdan FF, Jeon J, Li B, Li JH, et al. (junio de 2006). "Un papel fundamental de los receptores muscarínicos de acetilcolina M3 de las células beta en la regulación de la liberación de insulina y la homeostasis de la glucosa en sangre in vivo". Metabolismo celular . 3 (6): 449–461. doi :10.1016/j.cmet.2006.04.009. hdl : 10533/177761 . PMID 16753580.
- ^ abc Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Preensamblaje en estado inactivo de receptores acoplados a G (q) y heterotrímeros de G (q)". Biología Química de la Naturaleza . 7 (10): 740–747. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID 21873996.
- ^ Keith Parker, Laurence Brunton, Goodman, Louis Sanford, Lazo, John S., Gilman, Alfred (2006). La base farmacológica de la terapéutica de Goodman & Gilman (11ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs.185. ISBN 0-07-142280-3.
- ^ abcdef Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Capítulo 10". Farmacología (5ª ed.). Elsevier Churchill Livingstone. págs.139 . ISBN 0-443-07145-4.
- ^ Shiga Y, Minami K, Shiraishi M, Uezono Y, Murasaki O, Kaibara M, Shigematsu A (noviembre de 2002). "Los efectos inhibidores del tramadol sobre las respuestas inducidas por receptores muscarínicos en ovocitos de Xenopus que expresan receptores M (3) clonados". Anestesia y Analgesia . 95 (5): 1269–73, índice. doi : 10.1097/00000539-200211000-00031 . PMID 12401609. S2CID 39621215.
- ^ Edwards Pharmaceuticals, Inc., Belcher Pharmaceuticals, Inc. (mayo de 2010). "Med diario". Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 13 de enero de 2013 .
- ^ ab Mitchell R, Robertson DN, Holland PJ, Collins D, Lutz EM, Johnson MS (septiembre de 2003). "Activación de la fosfolipasa D dependiente del factor de ribosilación ADP por el receptor muscarínico M3". La Revista de Química Biológica . 278 (36): 33818–33830. doi : 10.1074/jbc.M305825200 . PMID 12799371.
Otras lecturas
- Goyal RK (octubre de 1989). "Subtipos de receptores muscarínicos. Fisiología e implicaciones clínicas". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 321 (15): 1022-1029. doi :10.1056/NEJM198910123211506. PMID 2674717.
- Eglen RM, Reddy H, Watson N, Challiss RA (abril de 1994). "Subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina en músculo liso". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 15 (4): 114-119. doi :10.1016/0165-6147(94)90047-7. PMID 8016895.
- Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, Hill-Eubanks D, Jones SV (1993). "Capítulo 12: Subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina: localización y estructura / función". Función y disfunción colinérgica . Progreso en la investigación del cerebro. vol. 98, págs. 121-127. doi :10.1016/S0079-6123(08)62388-2. ISBN 9780444897176. PMID 8248499.
- Gutkind JS, Novotny EA, Brann MR, Robbins KC (junio de 1991). "Subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina como oncogenes dependientes de agonistas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (11): 4703–4707. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.4703G. doi : 10.1073/pnas.88.11.4703 . PMC 51734 . PMID 1905013.
- Ashkenazi A, Ramachandran J, Capon DJ (julio de 1989). "El análogo de acetilcolina estimula la síntesis de ADN en células derivadas del cerebro a través de subtipos de receptores muscarínicos específicos". Naturaleza . 340 (6229): 146-150. Código Bib :1989Natur.340..146A. doi :10.1038/340146a0. PMID 2739737. S2CID 4312544.
- Bonner TI, Buckley NJ, Young AC, Brann MR (julio de 1987). "Identificación de una familia de genes del receptor muscarínico de acetilcolina". Ciencia . 237 (4814): 527–532. Código Bib : 1987 Ciencia... 237.. 527B. doi : 10.1126/ciencia.3037705. PMID 3037705.
- Bonner TI, Young AC, Brann MR, Buckley NJ (julio de 1988). "Clonación y expresión de los genes del receptor muscarínico de acetilcolina m5 humano y de rata". Neurona . 1 (5): 403–410. doi :10.1016/0896-6273(88)90190-0. PMID 3272174. S2CID 833230.
- Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, Smith DH, Ramachandran J, Capon DJ (diciembre de 1987). "Estructuras primarias distintas, propiedades de unión a ligandos y expresión específica de tejido de cuatro receptores muscarínicos de acetilcolina humanos". La Revista EMBO . 6 (13): 3923–3929. doi :10.1002/j.1460-2075.1987.tb02733.x. PMC 553870 . PMID 3443095.
- Blin N, Yun J, Wess J (julio de 1995). "Mapeo de residuos de aminoácidos individuales necesarios para la activación selectiva de Gq/11 por el receptor muscarínico de acetilcolina m3". La Revista de Química Biológica . 270 (30): 17741–17748. doi : 10.1074/jbc.270.30.17741 . PMID 7629074.
- Crespo P, Xu N, Daniotti JL, Troppmair J, Rapp UR, Gutkind JS (agosto de 1994). "La señalización mediante la transformación de receptores acoplados a proteína G en células NIH 3T3 implica la activación de c-Raf. Evidencia de una vía independiente de la proteína quinasa C". La Revista de Química Biológica . 269 (33): 21103–21109. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31935-X . PMID 8063729.
- Haga K, Kameyama K, Haga T, Kikkawa U, Shiozaki K, Uchiyama H (febrero de 1996). "Fosforilación de receptores muscarínicos de acetilcolina m1 humanos por el receptor quinasa 2 acoplado a proteína G y la proteína quinasa C". La Revista de Química Biológica . 271 (5): 2776–2782. doi : 10.1074/jbc.271.5.2776 . PMID 8576254.
- Szekeres PG, Koenig JA, Edwardson JM (abril de 1998). "La relación entre la actividad intrínseca del agonista y la tasa de endocitosis de los receptores muscarínicos en una línea celular de neuroblastoma humano". Farmacología molecular . 53 (4): 759–765. doi : 10,1124/mol.53.4.759. PMID 9547368.
- von der Kammer H, Mayhaus M, Albrecht C, Enderich J, Wegner M, Nitsch RM (junio de 1998). "Los receptores muscarínicos de acetilcolina activan la expresión de la familia de factores de transcripción del gen EGR". La Revista de Química Biológica . 273 (23): 14538–14544. doi : 10.1074/jbc.273.23.14538 . PMID 9603968.
- Ndoye A, Buchli R, Greenberg B, Nguyen VT, Zia S, Rodríguez JG, et al. (Septiembre de 1998). "Identificación y mapeo de subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina de queratinocitos en la epidermis humana". La Revista de Dermatología de Investigación . 111 (3): 410–416. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00299.x . PMID 9740233.
- Goodchild RE, Court JA, Hobson I, Piggott MA, Perry RH, Ince P, et al. (febrero de 1999). "Distribución de la unión del receptor H3 de histamina en los ganglios basales humanos normales: comparación con los casos de enfermedad de Huntington y Parkinson". La Revista Europea de Neurociencia . 11 (2): 449–456. doi :10.1046/j.1460-9568.1999.00453.x. PMID 10051746. S2CID 30498817.
- Sato KZ, Fujii T, Watanabe Y, Yamada S, Ando T, Kazuko F, Kawashima K (abril de 1999). "Diversidad de la expresión de ARNm para subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina y subunidades neuronales de receptores nicotínicos de acetilcolina en leucocitos mononucleares humanos y líneas celulares leucémicas". Cartas de Neurociencia . 266 (1): 17–20. doi :10.1016/S0304-3940(99)00259-1. PMID 10336173. S2CID 43548155.
- Budd DC, McDonald JE, Tobin AB (junio de 2000). "Fosforilación y regulación de un receptor acoplado a Gq / 11 por la caseína quinasa 1alfa". La Revista de Química Biológica . 275 (26): 19667–19675. doi : 10.1074/jbc.M000492200 . PMID 10777483.
enlaces externos
- "Receptores de acetilcolina (muscarínicos): M3". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P20309 (Receptor muscarínico humano de acetilcolina M3) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08483 (Receptor muscarínico de acetilcolina de rata M3) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .