Los poloxámeros son copolímeros tribloque no iónicos compuestos por una cadena central hidrófoba de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). La palabra poloxámero fue acuñada por el inventor de BASF, Irving Schmolka, quien recibió la patente de estos materiales en 1973. [1] Los poloxámeros también se conocen por los nombres comerciales Pluronic , [2] Kolliphor (grado farmacéutico), [3] y Synperonic . [4]
Debido a que las longitudes de los bloques de polímero se pueden personalizar, existen muchos poloxámeros diferentes que tienen propiedades ligeramente diferentes. Para el término genérico poloxámero , estos copolímeros se nombran comúnmente con la letra P (para poloxámero) seguida de tres dígitos: los primeros dos dígitos multiplicados por 100 dan la masa molecular aproximada del núcleo de polioxipropileno, y el último dígito multiplicado por 10 da el contenido porcentual de polioxietileno (por ejemplo, P407 = poloxámero con una masa molecular de polioxipropileno de 4000 g/mol y un contenido de polioxietileno del 70%). Para los nombres comerciales Pluronic y Synperonic, la codificación de estos copolímeros comienza con una letra para definir su forma física a temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, F = escamas (sólido)) seguida de dos o tres dígitos. El primer dígito (dos dígitos en un número de tres dígitos) en la designación numérica, multiplicado por 300, indica el peso molecular aproximado del hidrófobo; y el último dígito x 10 da el porcentaje de contenido de polioxietileno (por ejemplo, L61 indica una masa molecular de polioxipropileno de 1800 g/mol y un contenido de polioxietileno del 10% ). En el ejemplo dado, poloxámero 181 (P181) = Pluronic L61 y Synperonic PE/L 61.
Una característica importante de las soluciones de poloxámeros es su comportamiento de autoensamblaje y termogelificación dependiente de la temperatura. Las soluciones acuosas concentradas de poloxámeros son líquidas a baja temperatura y forman un gel a temperatura más alta en un proceso reversible. Las transiciones que ocurren en estos sistemas dependen de la composición del polímero (peso molecular y relación molar hidrófila / hidrófoba ).
A bajas temperaturas y concentraciones (por debajo de la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica ) están presentes en solución copolímeros en bloque individuales (unímeros). Por encima de estos valores, se produce la agregación de unímeros individuales en un proceso llamado micelización . Esta agregación es impulsada por la deshidratación del bloque de polioxipropileno hidrófobo que se vuelve progresivamente menos soluble a medida que aumenta la concentración del polímero o la temperatura. La agregación de varios unímeros se produce para minimizar las interacciones de los bloques de PPO con el disolvente. Así, el núcleo de los agregados está formado por los bloques insolubles (polioxipropileno) mientras que la porción soluble ( polioxietileno ) forma la cubierta de las micelas.
Se ha demostrado que los mecanismos de micelización en equilibrio dependen de dos tiempos de relajación: (1) el primero y más rápido (en la escala de decenas de microsegundos) corresponde al intercambio de unímeros entre micelas y la solución en masa y sigue el modelo de Aniansson-Wall (inserción y expulsión paso a paso de cadenas de polímero individuales), [11] y (2) el segundo y mucho más lento (en el rango de milisegundos) se atribuye a la formación y descomposición de unidades micelares completas que conducen al equilibrio final del tamaño micelar.
Además de las micelas esféricas, también se pueden formar micelas alargadas o con forma de gusano. La geometría final dependerá de los costos de entropía de estirar los bloques, que está directamente relacionada con su composición (tamaño y relación polioxipropileno/polioxietileno). [12] Los mecanismos involucrados en la transformación de la forma son diferentes en comparación con la dinámica de la micelización. Se propusieron dos mecanismos para las transiciones de esfera a varilla de micelas de copolímeros en bloque, en los que el crecimiento micelar puede ocurrir por (A) fusión/fragmentación de micelas o (B) fusión/fragmentación concomitante de micelas e intercambio de unímeros, seguido de suavizado de las estructuras con forma de varilla. [13]
Con incrementos mayores de temperatura y/o concentración, pueden ocurrir otros fenómenos como la formación de mesofases altamente ordenadas (cúbicas, hexagonales y lamelares). Finalmente, una deshidratación completa de los bloques de polioxipropileno y el colapso de las cadenas de polioxietileno conducirán a enturbiamiento y/o separación macroscópica de fases. Esto se debe al hecho de que el enlace de hidrógeno entre el polioxietileno y las moléculas de agua se rompe a alta temperatura y el polioxietileno también se vuelve insoluble en agua.
Las transiciones de fase también pueden verse influenciadas en gran medida por el uso de aditivos como sales y alcoholes. Las interacciones con sales están relacionadas con su capacidad para actuar como formadores de estructura del agua ( salting-out ) o rompedores de estructura del agua (salting-in). Las sales de salting-out aumentan la autohidratación del agua a través de enlaces de hidrógeno y reducen la hidratación de los copolímeros, reduciendo así la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica . Los electrolitos de salting-in reducen la autohidratación del agua y aumentan la hidratación del polímero, aumentando así la temperatura micelar crítica y la concentración micelar crítica . Las diferentes sales han sido categorizadas por la serie de Hofmeister según su poder de 'salting-out'. Se han construido diferentes diagramas de fase que caracterizan todas estas transiciones para la mayoría de los poloxámeros utilizando una gran variedad de técnicas experimentales (por ejemplo, SAXS, calorimetría diferencial de barrido, mediciones de viscosidad, dispersión de luz).
Debido a sus estructuras anfifílicas , los polímeros tienen propiedades tensioactivas que los hacen útiles en aplicaciones industriales. Entre otras cosas, se pueden utilizar para aumentar la solubilidad en agua de sustancias hidrofóbicas y aceitosas o para aumentar la miscibilidad de dos sustancias con diferentes hidrofobicidades. Por este motivo, estos polímeros se utilizan comúnmente en aplicaciones industriales, cosméticas y farmacéuticas. También se han evaluado para diversas aplicaciones de administración de fármacos y se ha demostrado que sensibilizan a los cánceres resistentes a los fármacos a la quimioterapia.
En aplicaciones de bioprocesos, los poloxámeros se utilizan en medios de cultivo celular por sus efectos de amortiguación celular, ya que su adición genera condiciones de cizallamiento menos estresantes para las células en los reactores. Existen grados de poloxámeros disponibles comercialmente específicamente para el cultivo celular, incluido Kolliphor P 188 Bio. [14]
En la ciencia de los materiales, el poloxámero P123 se ha utilizado recientemente en la síntesis de materiales mesoporosos, incluido el SBA-15 .
En la ciencia coloidal , ciertos poloxámeros como Pluronic F-108 o Pluronic F-127, se utilizan como estabilizadores estéricos para prevenir la coalescencia y/o reducir la agregación. [15] En el caso de los coloides hidrófobos, el bloque hidrófobo interior del poloxámero se absorbe en el coloide mientras que las dos colas hidrófilas permanecen suspendidas en solución, creando una barrera estérica.
Cuando se mezclan con agua, las soluciones concentradas de poloxámeros pueden formar hidrogeles. Estos geles se pueden extruir fácilmente, actuando como un portador para otras partículas, y se pueden utilizar para el robocasting . [16]
El trabajo dirigido por Kabanov ha demostrado recientemente que algunos de estos polímeros, que originalmente se pensaba que eran moléculas transportadoras inertes, tienen un efecto muy real en los sistemas biológicos independientemente del fármaco que transportan. [17] [18] [19] [20] Se ha demostrado que los poloxámeros se incorporan a las membranas celulares, lo que afecta a la microviscosidad de las membranas. Los polímeros parecen tener el mayor efecto cuando son absorbidos por la célula como un unímero en lugar de como una micela . [21]
Se ha demostrado que los poloxámeros actúan preferentemente sobre las células cancerosas, debido a las diferencias en la membrana de estas células en comparación con las células no cancerosas. También se ha demostrado que los poloxámeros inhiben las proteínas MDR y otros transportadores de eflujo de fármacos en la superficie de las células cancerosas; las proteínas MDR son responsables del eflujo de fármacos desde las células y, por lo tanto, aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a los agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina.
Otro efecto de los polímeros sobre las células cancerosas es la inhibición de la producción de ATP en las células cancerosas resistentes a múltiples fármacos (MDR). Los polímeros parecen inhibir las proteínas respiratorias I y IV, y el efecto sobre la respiración parece ser selectivo para las células cancerosas MDR, lo que puede explicarse por la diferencia en las fuentes de energía entre las células MDR y las sensibles (ácidos grasos y glucosa respectivamente).
También se ha demostrado que los poloxámeros mejoran la señalización protoapoptótica, disminuyen la defensa antiapoptoica en células MDR, inhiben el sistema de desintoxicación glutatión/glutatión S-transferasa, inducen la liberación de citocromo C, aumentan las especies reactivas de oxígeno en el citoplasma y eliminan el secuestro de fármacos dentro de las vesículas citoplasmáticas.
Se ha demostrado que ciertos poloxámeros, como el P85, no sólo son capaces de transportar genes diana a células diana, sino que también aumentan la expresión génica. También se ha demostrado que ciertos poloxámeros, como el P85 y el L61, estimulan la transcripción de genes NF kappaB, aunque actualmente se desconoce el mecanismo por el que esto se logra, salvo que se ha demostrado que el P85 induce la fosforilación del kappa inhibidor.
Wang et al. informaron que las soluciones acuosas de poloxámero 188 (Pluronic F-68) y poloxámero 407 (Pluronic F-127) sonicadas en presencia o ausencia de nanotubos de carbono de paredes múltiples (MWNT) pueden volverse altamente tóxicas para las células cultivadas. Además, la toxicidad se correlacionó con la degradación sonolítica de los polímeros. [22]