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receptor opioide μ

Receptores opioides μ activos e inactivos [5]

Los receptores opioides μ ( MOR ) son una clase de receptores opioides con una alta afinidad por las encefalinas y la betaendorfina , pero una baja afinidad por las dinorfinas . También se les conoce como receptores μ( mu )-péptido opioide ( MOP). El agonista prototípico del receptor opioide μ es la morfina , el principal alcaloide psicoactivo del opio y que da nombre al receptor, siendo mu la primera letra de Morfeo , el homónimo del compuesto en el griego original. Es un receptor inhibidor acoplado a proteína G que activa la subunidad alfa Gi , inhibiendo la actividad de la adenilato ciclasa y reduciendo los niveles de AMPc .

Estructura

La estructura del receptor opioide μ inactivo se ha determinado con los antagonistas β-FNA [6] y alvimopan . [7] También están disponibles muchas estructuras del estado activo, con agonistas que incluyen DAMGO , [8] β-endorfina , [9] fentanilo y morfina . [10] La estructura con el agonista BU72 tiene la resolución más alta, [11] pero contiene características inexplicables que pueden ser artefactos experimentales . [12] [13] Este gran conjunto de evidencia ha permitido el diseño basado en estructuras de una nueva clase de opioides con selectividad funcional . [14]

Variantes de empalme

Tres variantes del receptor opioide μ están bien caracterizadas, aunque la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa ha identificado hasta 10 variantes de empalme en total en humanos. [15] [16] [17]

Ubicación

Pueden existir de forma presináptica o postsináptica según el tipo de célula.

Los receptores opioides μ existen principalmente presinápticamente en la región gris periacueductal y en el asta dorsal superficial de la médula espinal (específicamente la sustancia gelatinosa de Rolando ). Otras zonas donde se han localizado incluyen la capa plexiforme externa del bulbo olfatorio , el núcleo accumbens , en varias capas de la corteza cerebral , y en algunos de los núcleos de la amígdala , así como el núcleo del tracto solitario.

Algunos MOR también se encuentran en el tracto intestinal. La activación de estos receptores inhibe la acción peristáltica que provoca estreñimiento, un efecto secundario importante de los agonistas μ. [21]

Activación

MOR puede mediar cambios agudos en la excitabilidad neuronal mediante la supresión de la liberación presináptica de GABA . La activación del MOR produce diferentes efectos sobre las espinas dendríticas según el agonista y puede ser un ejemplo de selectividad funcional en el receptor μ. [22] Las funciones fisiológicas y patológicas de estos dos mecanismos distintos aún no se han aclarado. Quizás, ambos podrían estar involucrados en la adicción a los opioides y en los déficits cognitivos inducidos por los opioides.

La activación del receptor opioide μ por un agonista como la morfina causa analgesia , sedación , presión arterial ligeramente reducida , picazón , náuseas , euforia , disminución de la respiración , miosis (pupilas contraídas) y disminución de la motilidad intestinal que a menudo conduce a estreñimiento . Algunos de estos efectos, como analgesia, sedación, euforia, picazón y disminución de la respiración, tienden a disminuir con el uso continuo a medida que se desarrolla tolerancia. La miosis y la motilidad intestinal reducida tienden a persistir; se desarrolla poca tolerancia a estos efectos.

La isoforma canónica MOR1 es responsable de la analgesia inducida por la morfina, mientras que la isoforma MOR1D empalmada alternativamente (mediante heterodimerización con el receptor del péptido liberador de gastrina ) es necesaria para la picazón inducida por la morfina. [23]

Desactivación

Al igual que con otros receptores acoplados a proteína G , la señalización del receptor opioide μ finaliza a través de varios mecanismos diferentes, que se regulan positivamente con el uso crónico, lo que conduce a una taquifilaxia rápida . [24] Las proteínas reguladoras más importantes para el MOR son las β-arrestinas arrestina beta 1 y arrestina beta 2 , [25] [26] [27] y las proteínas RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 y RGSZ2 . [28] [29]

El uso prolongado o en dosis altas de opioides también puede provocar que se involucren mecanismos adicionales de tolerancia. Esto incluye la regulación negativa de la expresión del gen MOR, por lo que el número de receptores presentados en la superficie celular en realidad se reduce, a diferencia de la desensibilización a más corto plazo inducida por las β-arrestinas o las proteínas RGS. [30] [31] [32] Otra adaptación a largo plazo al uso de opioides puede ser la regulación positiva del glutamato y otras vías en el cerebro que pueden ejercer un efecto opuesto a los opioides, por lo que se reducen los efectos de los fármacos opioides alterando las vías posteriores, independientemente de activación MOR. [33] [34]

Tolerancia y sobredosis.

La sobredosis mortal de opioides suele producirse debido a bradipnea , hipoxemia y disminución del gasto cardíaco ( la hipotensión se produce debido a la vasodilatación y la bradicardia contribuye aún más a la disminución del gasto cardíaco). [35] [36] [37] Se produce un efecto de potenciación cuando los opioides se combinan con etanol , benzodiazepinas , barbitúricos u otros depresores centrales que pueden provocar una rápida pérdida del conocimiento y un mayor riesgo de sobredosis mortal. [35] [36]

Rápidamente se desarrolla una tolerancia sustancial a la depresión respiratoria y los individuos tolerantes pueden soportar dosis mayores. [38] Sin embargo, la tolerancia a la depresión respiratoria se pierde rápidamente durante la abstinencia y puede revertirse por completo en una semana. Muchas sobredosis ocurren en personas que regresan a su dosis anterior después de haber perdido su tolerancia tras suspender los opioides. Esto pone a los adictos que reciben tratamiento médico por adicción a opioides en gran riesgo de sufrir una sobredosis cuando son liberados, ya que pueden ser particularmente vulnerables a una recaída.

Con menos frecuencia, se sabe que las sobredosis masivas causan colapso circulatorio debido a vasodilatación y bradicardia. [39]

Las sobredosis de opioides se pueden revertir rápidamente mediante el uso de antagonistas de opioides , siendo la naloxona el ejemplo más utilizado. [35] Los antagonistas de opioides funcionan uniéndose competitivamente a los receptores opioides µ y desplazando a los agonistas de opioides. Pueden ser necesarias dosis adicionales de naloxona y se deben brindar cuidados de apoyo para prevenir una lesión cerebral hipóxica mediante el control de los signos vitales.

Tramadol y tapentadol conllevan riesgos adicionales asociados con sus efectos duales como IRSN y pueden causar síndrome serotoninérgico y convulsiones. A pesar de estos riesgos, existe evidencia que sugiere que estos medicamentos tienen un menor riesgo de depresión respiratoria en comparación con la morfina. [40]

Ver también

Referencias

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