El síndrome de epilepsia del norte ( NE ), o epilepsia progresiva con retraso mental ( EPMR ), es un subtipo de lipofuscinosis neuronal ceroidea y una enfermedad rara que se considera una enfermedad de herencia finlandesa . A diferencia de la mayoría de las enfermedades de herencia finlandesa, este síndrome se ha informado solo en Finlandia . [1] La enfermedad se caracteriza por convulsiones en la primera infancia que empeoran progresivamente hasta después de la pubertad. Una vez que se produce el inicio de las convulsiones, se observa degradación mental. Esto continúa en la edad adulta, incluso después de que la frecuencia de las convulsiones haya disminuido. La causa de la enfermedad es una mutación sin sentido en el cromosoma 8. Se produce la creación de una nueva proteína y el contenido lipídico del cerebro se altera debido a ella. La proporción de portadores de la mutación es de 1:135. No se ha encontrado nada que detenga la progresión de la enfermedad, pero los enfoques sintomáticos, como el uso de benzodiazepinas , han ayudado a controlar las convulsiones. [2] [3] [4]
El síndrome de epilepsia del norte causa convulsiones recurrentes entre los cinco y los diez años de edad. Estas convulsiones, que pueden durar hasta 15 minutos, se pueden clasificar principalmente como tónico-clónicas , pero también pueden ocurrir convulsiones parciales . Las convulsiones comúnmente implican rigidez muscular, convulsiones y pérdida de conciencia. Por lo general, la recurrencia es de una a dos veces al mes. En los años posteriores al inicio de las convulsiones, se observa una disminución notable de la capacidad intelectual. [3]
Durante la pubertad, la frecuencia de las convulsiones aumenta a una o dos veces por semana. [4] La función mental sufre un rápido declive, como se observa en la falta de coordinación, la incapacidad de completar la educación y las actividades motoras finas. [3] En casos raros, algunos sufrieron pérdida de la visión. [2]
La frecuencia de las convulsiones se reduce a cuatro o seis convulsiones por año. [3] En ese momento, son mental y físicamente incapaces de vivir sin ayuda debido a la degradación mental total. La esperanza de vida es de al menos 50 años, que es más corta que la edad promedio mundial de 70 años. [4]
El síndrome de epilepsia del norte es causado por una mutación autosómica recesiva hereditaria en la región telomérica del brazo corto del cromosoma 8. Hay al menos diez mutaciones dentro del cromosoma que causan la enfermedad, y la mutación sin sentido más común ocurre en el codón 24, donde una glicina toma el lugar de una arginina . Esta mutación primaria también puede estar emparejada con una mutación sin sentido en el codón 237, donde una arginina toma el lugar de una glicina. Cuando las dos mutaciones interactúan, se observa una progresión alargada de la enfermedad. [5] La mutación primaria (Arg24Gly) crea la proteína CLN8 . Se informó que un total de 1 de cada 135 personas de ascendencia finlandesa eran portadoras de la mutación. [2] La diferencia entre 1-CLN8 y 2-CLN8 es el número de mutaciones y la ubicación de la mutación en el cromosoma. [2]
En el tejido cerebral de los pacientes con epilepsia del norte se observa una acumulación de proteína transmembrana . Esta proteína es una proteína transmembrana de 286 aminoácidos que no se había identificado antes, lo que significa que es exclusiva del síndrome de epilepsia del norte. [4] La CLN8 se ha relacionado con la acumulación de la subunidad c de la ATP sintasa mitocondrial y una pequeña cantidad de proteínas activadoras de esfingolípidos en las neuronas. El β-amiloide , un péptido implicado en la enfermedad de Alzheimer , también se observa en esta acumulación de proteína. [4]
El ADN de un paciente se secuencia a partir de una muestra de sangre con el uso del kit ABI Big Dye Terminator v.3.0. Dado que se trata de una enfermedad genética, la base del diagnóstico radica en la identificación de mutaciones genéticas o anomalías cromosómicas . La secuencia de ADN se puede ejecutar con la secuenciación CLN8 Sanger o CLN8 Targeted Familial Mutations, ya sea con secuenciación de exón único, doble o triple . [2] Además, la evidencia preliminar de la enfermedad se puede detectar mediante resonancia magnética y electroencefalografía . [4] Estas pruebas identifican el contenido lipídico del cerebro, y cualquier anomalía de la norma puede estar relacionada con la epilepsia Northern. [ cita requerida ]
El tratamiento disponible actualmente se limita a tratar los síntomas, no la causa. La frecuencia de las convulsiones se puede regular mediante el uso de fármacos como el clonazepam (u otras benzodiazepinas ) y el valproato de sodio . El clonazepam funciona aumentando la actividad del GABA en el receptor GABA A. El GABA es un neurotransmisor inhibidor y, por lo tanto, su mayor actividad hiperpolariza las células. El clonazepam ha sido eficaz para minimizar la actividad convulsiva, especialmente durante la pubertad. [4] El valproato de sodio previene la despolarización de la célula al bloquear los canales de iones de sodio y las enzimas inhibidoras del GABA. Ambos anticonvulsivos conducen a la depresión del sistema nervioso central . [ cita requerida ]
La expectativa de vida se ve afectada solo moderadamente por la NE debido a que la tasa de progresión de la enfermedad es lenta. Los pacientes suelen sobrevivir más allá de los 40-50 años de edad. [6]
La epilepsia del norte se originó en el norte de Finlandia y todavía parece afectar sólo a individuos de ascendencia finlandesa. 1 de cada 10.000 personas que viven o son oriundas de la región de Kainuu en el norte de Finlandia padecen esta afección. [ cita requerida ]
La epilepsia del norte no se reconoció inicialmente como una lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL). En 1999, se descubrió que era la primera enfermedad identificada causada por mutaciones en el gen CLN8 . La enfermedad ahora se conoce como la forma más leve de NCL. [7] Hay dos formas de este gen mutado: 1-CLN8 y 2-CLN8. 1-CLN8 se conoce como síndrome de epilepsia del norte, mientras que 2-CLN8 es principalmente de ascendencia turca. [2]