Linaclotide , (vendida bajo la marca Linzess en los EE. UU. y México, y como Constella en otros lugares) [6] es un medicamento utilizado para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y estreñimiento crónico sin causa conocida . [4] [3] Tiene una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de deshidratación grave en niños en los EE. UU.; los efectos adversos más comunes en otros incluyen diarrea. [4]
Es un agonista oligopeptídico de la guanilato ciclasa 2C y permanece en el tracto gastrointestinal después de su administración oral . Fue aprobado en los EE. UU. y la Unión Europea en 2012. [7]
Es comercializado por Abbvie (anteriormente Allergan ) en Estados Unidos y por Astellas en Asia; [ cita requerida ] Ironwood Pharmaceuticals fue el creador. [8] [ verificación fallida ] En 2022, fue el medicamento número 189 más recetado en Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [9] [10]
La linaclotida está indicada para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y el estreñimiento crónico sin causa conocida. [4] [3]
En junio de 2023, la indicación se amplió en los EE. UU. para incluir el tratamiento del estreñimiento funcional . [4] [11]
La etiqueta de EE. UU. tiene una advertencia de recuadro negro que indica que no se debe usar linaclotida en niños menores de seis años y que se debe evitar en personas de 6 a 18 años debido al riesgo de deshidratación grave. [4]
Más del 10% de las personas que toman linaclotida presentan diarrea. Entre el 1% y el 10% de las personas presentan disminución del apetito, deshidratación, niveles bajos de potasio, mareos al ponerse de pie demasiado rápido , náuseas, vómitos, necesidad urgente de defecar, incontinencia fecal y sangrado en el colon, recto y ano. [3]
No se ha probado en mujeres embarazadas y se desconoce si se excreta en la leche materna. [3]
La absorción sistémica del tetradecapéptido globular es mínima. [12] [13]
La linaclotida, al igual que la guanilina endógena y la uroguanilina que imita, es un agonista que activa el receptor de superficie celular de la guanilato ciclasa 2C (GC-C). [12] [4] [14] El medicamento se une a la superficie de las células epiteliales intestinales . [4] La linaclotida se absorbe mínimamente y es indetectable en la circulación sistémica en dosis terapéuticas. [12] La activación de GC-C aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). [4] El cGMP elevado estimula la secreción de cloruro, bicarbonato y agua en el lumen intestinal, principalmente a través de la activación del canal iónico del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) . [4] [15] Esto da como resultado un aumento del líquido intestinal y un tránsito acelerado. [4]
La linaclotida es un diseño de péptido híbrido de la enterotoxina termoestable (STa) de E. coli y las hormonas peptídicas endógenas guanilina y uroguanilina endógenas . [16] [12] [14] Es un tetradecapéptido sintético (péptido de 14 aminoácidos ) con la secuencia CCEYCCNPACTGCY por abreviatura de una letra, [ cita requerida ] o por abreviatura de tres letras: [17]
H– Cis 1 – Cis 2 – Glu 3 – Tiro 4 – Cis 5 – Cis 6 – Asn 7 – Pro 8 – Ala 9 – Cis 10 – Thr 11 – Gly 12 – Cis 13 – Tiro 14 – OH
Sin embargo, la estructura real de la linaclotida no está completamente especificada sin los tres enlaces disulfuro (RSSR) que contiene, que están entre Cys 1 y Cys 6 , entre Cys 2 y Cys 10 , y entre Cys 5 y Cys 13 ; [17] estos se muestran de manera exagerada en el gráfico de línea-ángulo que muestra los enlaces químicos dentro y entre cada aminoácido (y sus estereoquímicas, consulte el cuadro de información, arriba a la derecha), y se representan utilizando abreviaturas de una letra en el siguiente esquema adicional: [ cita requerida ]
Un estudio de síntesis de descubrimiento informó que 2 de las 14 estrategias disponibles para sintetizar linaclotida tuvieron éxito: las exitosas involucraron la protección con tritilo de todas las cisteínas, o la protección con tritilo de todas las cisteínas excepto Cys 1 y Cys 6 , que estaban protegidas con grupos terc -butilsulfenilo . El estudio también informó que la oxidación en fase de solución (formación de disulfuro) era aconsejable sobre la síntesis con soporte sólido para linaclotida, y que el puente disulfuro Cys 1 – Cys 6 era el más favorecido energéticamente. [17]
El fármaco fue descubierto en Microbia, Inc. , que se había separado del Instituto Whitehead en 1998 por posdoctorados del laboratorio de Gerald Fink para comercializar el conocimiento y las invenciones del laboratorio relacionadas con los patógenos microbianos y la biología. [18] [19] En 2002, la compañía contrató a Mark Currie, quien había trabajado en la división Searle de Monsanto y luego había ido a Sepracor . [18] Currie dirigió los esfuerzos que llevaron al descubrimiento de la linaclotida, que se basaba en una enterotoxina producida por algunas cepas de Escherichia coli que causan diarrea del viajero . [20] [21] La compañía comenzó los ensayos de fase I en 2004. [18]
En virtud de un acuerdo de asociación anunciado en 2007, entre Forest Laboratories y Microbia, Forest pagaría 70 millones de dólares en derechos de licencia para el desarrollo de linaclotida, y las ganancias se repartirían entre las dos empresas en los EE. UU.; Forest obtuvo derechos exclusivos para comercializar en Canadá y México. [22] Para 2010, Microbia había cambiado su nombre a Ironwood Pharmaceuticals y había licenciado los derechos para distribuir el fármaco en Europa a Almirall y había licenciado los derechos asiáticos a Astellas Pharma . [23]
Fue aprobado en Estados Unidos y en la Unión Europea en 2012. [7]
Forest fue adquirida en 2014 y finalmente pasó a formar parte de Allergan . [24] Allergan adquirió los derechos de Almirall en 2015, [25] y en 2017 adquirió los derechos restantes en la mayor parte del resto del mundo, excluyendo América del Norte, Japón y China. [26] Desde entonces, Allergan ha sido adquirida por AbbVie en 2020. [27]
En 2014, Ironwood and Forest (y luego Allergan) comenzaron a realizar publicidad directa al consumidor , lo que aumentó las ventas en un 21%; las campañas de 2015 y 2016 aumentaron las ventas en un 27% y un 30% respectivamente. [28]
En 2017, el precio de lista de linaclotida en los EE. UU. era de 378 USD por 30 píldoras; Allergan e Ironwood aumentaron el precio de linaclotida a alrededor de 414 USD en 2018. [8]
