La levofenfluramina ( DCI ), o (−)-3-trifluorometil- N -etilanfetamina , también conocida como (−)-fenfluramina o ( R )-fenfluramina , es una droga de la familia de las anfetaminas que, en sí misma (es decir, en forma enantiopura ), nunca se comercializó. [1] Es el enantiómero levógiro de la fenfluramina , la forma racémica del compuesto, mientras que el enantiómero dextrógiro es la dexfenfluramina . [2] Tanto la fenfluramina como la dexfenfluramina son agentes anoréxicos que se han utilizado clínicamente en el tratamiento de la obesidad (y, por lo tanto, la levofenfluramina también se ha utilizado ya que es un componente de la fenfluramina). [2] Sin embargo, desde entonces se han descontinuado debido a informes de que causan afecciones cardiovasculares como enfermedad cardíaca valvular e hipertensión pulmonar , [3] efectos adversos que probablemente sean causados por la estimulación excesiva de los receptores 5-HT 2B expresados en las válvulas cardíacas . [4] [5]
Se cree que la dexfenfluramina es la única responsable de las propiedades supresoras del apetito de la fenfluramina, [2] de las cuales se ha demostrado que media predominantemente a través de la activación de los receptores postsinápticos 5-HT 1B y 5-HT 2C [6] mediante una combinación de actividades indirectas de agente liberador de serotonina y agonistas directos del receptor de serotonina (esta última está mediada completamente por su metabolito activo dexnorfenfluramina). [7] [8] [9] Por el contrario, se cree que la levofenfluramina contribuye solo a los efectos secundarios no deseados . [2] Sin embargo, paradójicamente, se ha demostrado que la levofenfluramina también actúa como un liberador relativamente potente de serotonina , [10] aunque con aproximadamente 1/3 de la eficacia de la dexfenfluramina. [10] Como tal, se esperaría que también poseyera algún grado de propiedades supresoras del apetito, pero no es así. [2] [11] Una posible explicación de por qué la levofenfluramina no es un anoréxico igualmente eficaz es que también se ha descubierto que se comporta como un antagonista del receptor de dopamina , [12] lo cual, como los antagonistas de la dopamina como los antipsicóticos atípicos están asociados con el aumento del apetito y el aumento de peso (efectos en cuyo desarrollo se ha implicado a sus acciones sobre los receptores de dopamina), [13] es una acción que en teoría podría anular los hipotéticos efectos supresores del apetito mediados serotoninérgicamente del compuesto. Sin embargo, esto es especulación y no ha sido probado.
La levonorfenfluramina, un metabolito activo de la levofenfluramina, también es un agente liberador de serotonina bastante potente (con una potencia de aproximadamente la mitad de la de la norfenfluramina y 1/6 de la de la dexfenfluramina) y, de manera similar a la dexnorfenfluramina, es un agonista de los receptores 5-HT 2B y 5-HT 2C , así como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina algo menos potente (aproximadamente la mitad de su eficacia como liberador de serotonina). [5] [7] [10] Como tal, probablemente contribuye significativamente a la actividad biológica (aunque no necesariamente a los efectos supresores del apetito) no solo de la levofenfluramina sino también de la fenfluramina racémica. A diferencia de la levonorfenfluramina, la levofenfluramina es virtualmente inactiva como inhibidor de la recaptación o liberador de noradrenalina , [10] y ninguno de los compuestos tiene efecto alguno sobre la recaptación o liberación de dopamina . [10]