La leucemia/linfoma de células T del adulto ( ATL o ATLL ) es un cáncer poco común de las células T del sistema inmunológico [1] [2] [3] causado por el virus linfotrópico/leucemia de células T humanas tipo 1 ( HTLV-1 ). [4] Todas las células ATL contienen provirus HTLV-1 integrado, lo que respalda aún más el papel causal del virus en la causa de la neoplasia. [4] Una pequeña cantidad de individuos HTLV-1 progresan para desarrollar ATL con un largo período de latencia entre la infección y el desarrollo de ATL. La ATL se clasifica en 4 subtipos: aguda, latente, tipo linfoma, crónica. Se sabe que la aguda y el tipo linfoma son particularmente agresivos con un pronóstico peor. [5]
A nivel mundial, se estima que el retrovirus HTLV-1 infecta a 20 millones de personas por año, con una incidencia de LTA de aproximadamente 0,05 por 100 000 por año, con regiones endémicas como las regiones de Japón, tan altas como 27 por 100 000 por año. [6] Sin embargo, los casos han aumentado en regiones no endémicas con mayor incidencia de HTLV-1 en las islas del sur y norte de Japón, el Caribe, América Central y del Sur, África intertropical, Rumania y el norte de Irán. La LTA normalmente ocurre alrededor de los 62 años, pero la edad media en el momento del diagnóstico depende de la prevalencia de la infección por HTLV-1 en la ubicación geográfica. [7]
Los regímenes de tratamiento actuales para la LTA se basan en el subtipo clínico y la respuesta a la terapia inicial. Algunas modalidades de tratamiento pueden no estar disponibles en todos los países, por lo que las estrategias difieren en todo el mundo. Todos los pacientes son derivados a ensayos clínicos si están disponibles. Más allá de los ensayos clínicos, los tratamientos se centran en la quimioterapia con múltiples agentes, zidovudina más interferón a (AZT/IFN) y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aloHSCT). [6]
La LTA es generalmente un linfoma no Hodgkin altamente agresivo sin una apariencia histológica característica excepto por un patrón difuso y un fenotipo de células T maduras . [8] Con frecuencia se observan linfocitos circulantes con un contorno nuclear irregular (células leucémicas). Varias líneas de evidencia sugieren que el HTLV-1 causa LTA. Esta evidencia incluye el aislamiento frecuente del HTLV-1 de pacientes con esta enfermedad y la detección del genoma proviral del HTLV-1 en células leucémicas de LTA. La LTA se acompaña con frecuencia de afectación visceral, hipercalcemia , lesiones cutáneas y lesiones óseas líticas. La invasión ósea y la osteólisis , características de las metástasis óseas, ocurren comúnmente en el contexto de tumores sólidos avanzados, como cánceres de mama, próstata y pulmón, pero son menos comunes en neoplasias hematológicas. Sin embargo, los pacientes con LTA inducida por HTLV-1 y mieloma múltiple están predispuestos al desarrollo de osteólisis e hipercalcemia inducidas por tumor. Una de las características sorprendentes de la enfermedad ósea inducida por LTA y mieloma múltiple es que las lesiones óseas son predominantemente osteolíticas con poca actividad osteoblástica asociada. En pacientes con LTA, los niveles séricos elevados de IL-1, TGFβ, PTHrP, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1α) y ligando del activador del receptor del factor nuclear κB (RANKL) se han asociado con hipercalcemia. Los ratones inmunodeficientes que recibieron implantes con células leucémicas de pacientes con LTA o con linfocitos infectados con HTLV-1 desarrollaron hipercalcemia y niveles séricos elevados de PTHrP. [9] La mayoría de los pacientes mueren dentro del año posterior al diagnóstico. [10]
La infección con HTLV-1, al igual que la infección con otros retrovirus , probablemente ocurre de por vida y se puede inferir cuando se detecta un anticuerpo contra HTLV-1 en el suero . [11]
Se cree que la transmisión del HTLV-1 ocurre de madre a hijo, por contacto sexual y a través de la exposición a sangre contaminada, ya sea por transfusión de sangre o por compartir agujas contaminadas. [12]
El diagnóstico se realiza en base a la combinación de características clínicas, cambios morfológicos e inmunofenotípicos característicos de las células malignas. Como las características clínicas y el pronóstico pueden ser diversos, la enfermedad se clasifica en cuatro subtipos según la clasificación de Shimoyama: aguda, linfoma, crónica y latente. [13] Normalmente, la identificación de al menos el 5 por ciento de las células tumorales en sangre periférica y la confirmación del virus linfotrópico T humano tipo 1 son suficientes para el diagnóstico de los tipos agudo, crónico y latente. Para el tipo linfoma, puede ser necesario un examen histopatológico mediante biopsia de los ganglios linfáticos. [14]
El inmunofenotipo de la LLTA incluye marcadores positivos como CD2, CD3, CD4, CD5 y CD25, con marcadores negativos para CD7, CD8 y marcadores citotóxicos. Además, existe positividad parcial para CD30, CCR4 y FOXP3. [15]
Las opciones de tratamiento que se han probado incluyen zidovudina y el régimen CHOP . [11] También se ha investigado el pralatrexato . [16] Recientemente, se ha informado que la quimioterapia tradicional basada en glucocorticoides para el tratamiento de la ATL está mediada en gran medida por la proteína de unión a tiorredoxina-2 (TBP-2/TXNIP/VDUP1), lo que sugiere el uso potencial de un inductor de TBP-2 como un nuevo objetivo terapéutico. [17] [18]
En 2021, se aprobó mogamulizumab para el tratamiento de la LTA en recaídas y refractarias en Japón. [19]
En una conferencia médica en diciembre de 2013, los investigadores informaron que entre el 21 y el 50 % de los pacientes con ATL tienen enfermedad que expresa CD30. [20] Aunque no está aprobado por la FDA, el tratamiento con brentuximab vedotin dirigido al CD30 en casos de CD 30+ puede ser beneficioso y estar respaldado por las pautas actuales de NCCN. [21]
La infección por HTLV-1 en los Estados Unidos parece ser poco frecuente. Aunque existen pocos datos serológicos , se cree que la prevalencia de la infección es más alta entre los afroamericanos que viven en el sudeste. Se ha encontrado una tasa de prevalencia del 30% entre los consumidores de drogas intravenosas afroamericanos en Nueva Jersey , y una tasa del 49% en un grupo similar en Nueva Orleans . Es posible que la prevalencia de la infección esté aumentando en este grupo de riesgo. Los estudios de anticuerpos contra el HTLV-1 indican que el virus es endémico en el sur de Japón , en el Caribe , Sudamérica y en África . [7]
La LTA es relativamente poco frecuente entre las personas infectadas con HTLV-1 . La incidencia general de LTA se estima en 1 por cada 1.500 adultos portadores de HTLV-1 por año. Los casos que se han notificado han ocurrido principalmente entre personas del Caribe o afroamericanos del sudeste de los Estados Unidos (Institutos Nacionales de Salud, datos no publicados). Parece haber un largo período de latencia entre la infección por HTLV-1 y el inicio de la LTA. [5]
Se están investigando nuevos enfoques para el tratamiento del linfoma de células T en pacientes con recaída o refractarios. El pralatrexato es un compuesto que actualmente se encuentra en investigación para el tratamiento del linfoma de células T. [16]