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Lenalidomida

Lenalidomida , vendida bajo la marca Revlimid , entre otras, es un medicamento que se usa para tratar el mieloma múltiple , el mieloma latente y los síndromes mielodisplásicos (MDS). [8] Para el mieloma múltiple, es un tratamiento de primera línea y se administra con dexametasona . [8] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, picazón, dolor en las articulaciones, fiebre, dolor de cabeza y dificultad para dormir. [8] Los efectos secundarios graves incluyen niveles bajos de plaquetas , glóbulos blancos y coágulos sanguíneos . [8] Es posible que sea necesario ajustar la dosis en personas con problemas renales . [8] La lenalidomida está estrechamente relacionada con la talidomida , que se sabe que causa defectos congénitos graves, por lo que es muy probable que su uso durante el embarazo dañe al feto. [8]

La lenalidomida pertenece a una clase de medicamentos conocidos como imidas inmunomoduladoras (IMiD) o moduladores de la ligasa E3 de Cereblon , que incluye la talidomida y sus análogos. [9] En los linfocitos , estos fármacos se dirigen a una ubiquitina ligasa E3 y cambian su especificidad para incluir nuevos objetivos. [9] Esto da como resultado la rápida degradación de varias proteínas relacionadas con enfermedades, incluidas IKZF1 , IKZF3 y CSNK1A1 . [9]

La lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10]

Usos médicos

Mieloma múltiple

Lenalidomida se usa para tratar el mieloma múltiple . [11] Es un análogo molecular más potente de la talidomida, que inhibe la angiogénesis tumoral, las citocinas secretadas por el tumor y la proliferación tumoral mediante la inducción de la apoptosis . [12] [13] [14]

La lenalidomida es eficaz para inducir una respuesta completa o "muy buena parcial" y mejora la supervivencia libre de progresión . Los eventos adversos más comunes en personas que reciben lenalidomida para el mieloma incluyen neutropenia , trombosis venosa profunda , infecciones y un mayor riesgo de otras neoplasias malignas hematológicas . [15] El riesgo de segundas neoplasias malignas hematológicas primarias no supera el beneficio del uso de lenalidomida en el mieloma múltiple en recaída o refractario. [16] Puede ser más difícil movilizar células madre para el autoinjerto en personas que han recibido lenalidomida. [12]

En 2006, la lenalidomida recibió la aprobación de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para su uso en combinación con dexametasona en personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa. [17] En 2017, la FDA aprobó la lenalidomida como terapia de mantenimiento independiente (sin dexametasona) para personas con mieloma múltiple después de un autotrasplante de células madre. [18]

En 2009, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica emitió una determinación de evaluación final aprobando lenalidomida en combinación con dexametasona como una opción para tratar a personas con mieloma múltiple que han recibido dos o más terapias previas en Inglaterra y Gales. [19]

Se evaluó el uso de lenalidomida combinada con otros fármacos. Se observó que las combinaciones de fármacos de lenalidomida más dexametasona y bortezomib continuo más lenalidomida más dexametasona probablemente dan como resultado un aumento de la supervivencia general. [20]

Síndromes mielodisplásicos

La lenalidomida fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005 para personas con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1 que tienen síndrome de deleción del cromosoma 5q (síndrome 5q) con o sin anomalías citogenéticas adicionales . [21] [22] [23] Fue aprobado el 17 de junio de 2013 por la Agencia Europea de Medicamentos para su uso en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1 que tienen síndrome de deleción 5q pero no tienen otras anomalías citogenéticas y son dependientes. en transfusiones de glóbulos rojos , para quienes se ha descubierto que otras opciones de tratamiento son insuficientes o inadecuadas. [24]

Linfoma de células del manto

La lenalidomida está aprobada por la FDA como un medicamento especializado que requiere distribución en farmacias especializadas para el linfoma de células del manto en personas cuya enfermedad ha recaído o ha progresado después de al menos dos terapias previas, una de las cuales debe haber incluido el medicamento bortezomib . [6]

Amiloidosis AL

Aunque la FDA no está aprobada específicamente para su uso en el tratamiento de la amiloidosis AL , la lenalidomida a veces se usa en el tratamiento de esa afección, a menudo en combinación con dexametasona . [25]

Efectos adversos

Además de la toxicidad embriofetal , la lenalidomida incluye advertencias en recuadro negro sobre toxicidad hematológica (incluidas neutropenia y trombocitopenia ) y tromboembolismo . [6] Los efectos secundarios graves incluyen trombosis , embolia pulmonar , hepatotoxicidad y toxicidad de la médula ósea que provocan neutropenia y trombocitopenia. La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis, lo que no ocurre con la talidomida. [26]

La lenalidomida puede estar asociada con efectos adversos como segunda neoplasia maligna primaria , reacciones cutáneas graves , reacciones de hipersensibilidad , síndrome de lisis tumoral , reacción de exacerbación tumoral, hipotiroidismo e hipertiroidismo . [6]

Teratogenicidad

La lenalidomida está relacionada con la talidomida , que se sabe que es teratogénica . Las pruebas realizadas en monos sugieren que la lenalidomida también es teratogénica. [27] No puede recetarse a personas que están embarazadas o que tienen probabilidades de quedar embarazadas durante el tratamiento. [1] Por esta razón, el medicamento solo está disponible en los Estados Unidos a través de un sistema de distribución restringida en conjunto con una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Las personas que puedan quedar embarazadas deben utilizar al menos dos métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y durante al menos cuatro semanas después de suspender el tratamiento con lenalidomida. [6] [28]

Tromboembolismo venoso

La lenalidomida, al igual que su compuesto original, la talidomida, puede causar tromboembolismo venoso , una complicación potencialmente grave con su uso. Se han encontrado tasas altas de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que recibieron talidomida o lenalidomida junto con dexametasona , melfalán o doxorrubicina . [29]

Síndrome de Stevens-Johnson

En marzo de 2008, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) incluyó la lenalidomida en una lista de veinte medicamentos recetados que se estaban investigando por posibles problemas de seguridad. Se investigó que el fármaco pudiera aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson , una afección cutánea potencialmente mortal. [30]

Revisión de seguridad continua de la FDA

En 2011, la FDA inició una revisión en curso de los ensayos clínicos que encontraron un mayor riesgo de desarrollar cánceres como la leucemia mielógena aguda y el linfoma de células B , [31] aunque no recomendó a los pacientes que interrumpieran el tratamiento con lenalidomida. [32]

Mecanismo de acción

La lenalidomida cambia la especificidad del sustrato de la ubiquitina ligasa CRL4 CRBN E3, un complejo que consta de la proteína de unión al ADN 1 ( DDB1 ), cullin 4a ( CUL4A ), regulador de cullins 1 (ROC1) y cereblon (CRBN). [9] Cereblon es el sustrato adaptador del complejo y es el principal objetivo molecular del fármaco. [9] El tratamiento con lenalidomida cambia los objetivos del complejo ligasa. [9] Posteriormente, las proteínas IKZF1 , IKZF3 y CK1α son reclutadas en el complejo, ubiquinadas y luego degradadas por el proteosoma . [9]

IKZF1 e IKZF3 son factores de transcripción esenciales para las células plasmáticas malignas. [33] En particular, la pérdida de IKZF3 disminuye la expresión del factor regulador de interferón 4 ( IRF4 ). [9] IRF4 es un regulador maestro de varios genes promotores del cáncer y es necesario para la supervivencia del mieloma múltiple. [9]

La pérdida de IKZF1 e IKZF3 también da como resultado un aumento de la expresión y secreción de interleucina 2 e interferón gamma , que estimula una respuesta inmune local de las células T y las células NK . [33]

Historia

sociedad y Cultura

Estatus legal

Lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. [8]

Ciencias económicas

Lenalidomida cuesta 163.381 dólares al año para una persona promedio en los Estados Unidos en 2012. [ necesita actualización ] [31] Lenalidomida generó casi 9.700 millones de dólares para Celgene en 2018. [34]

En 2013, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido rechazó el uso de lenalidomida en "el tratamiento de personas con un tipo específico de trastorno de la médula ósea, síndrome mielodisplásico (MDS)" en Inglaterra y Escocia, argumentando que Celgene "no no proporciona pruebas suficientes para justificar el precio de £3.780 por mes ( US$ 5.746,73 ) de lenalidomida para su uso en el tratamiento de personas con un tipo específico de trastorno mielodisplásico de la médula ósea (MDS)". [35]

En Australia, un tratamiento de 21 días con tabletas de lenalidomida de 25 mg le cuesta a Medicare A$2397, sin embargo, el paciente sólo paga $30 debido al Plan de Beneficios Farmacéuticos . [36]

Referencias

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