Las selectinas ( grupo de diferenciación 62 o CD62 ) son una familia de moléculas de adhesión celular (o CAM ). Todas las selectinas son glicoproteínas transmembrana monocatenarias que comparten propiedades similares a las lectinas de tipo C debido a un extremo amino relacionado y a una unión dependiente de calcio. [2] Las selectinas se unen a fracciones de azúcar y, por lo tanto, se consideran un tipo de lectina , proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azúcar . [3]
Los tres miembros conocidos de la familia de la selectina (selectina L, E y P) comparten una estructura de casete similar: un dominio de lectina dependiente de calcio N-terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF), un dominio variable número de unidades de repetición de consenso (2, 6 y 9 para selectina L, E y P, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplásmica intracelular (cito). Las partes transmembrana y citoplasmática no se conservan a través de las selectinas, siendo responsables de su direccionamiento a diferentes compartimentos. [4] Aunque comparten elementos comunes, su distribución tisular y cinética de unión son bastante diferentes, lo que refleja sus roles divergentes en diversos procesos fisiopatológicos. [5]
Hay tres subconjuntos de selectinas:
La L-selectina es la más pequeña de las selectinas vasculares, se expresa en todos los granulocitos y monocitos y en la mayoría de los linfocitos y se puede encontrar en la mayoría de los leucocitos. La selectina P, la selectina más grande, se almacena en los gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y se transloca a la superficie celular de las células endoteliales activadas y las plaquetas. La selectina E no se expresa en condiciones basales, excepto en los microvasos de la piel, pero es inducida rápidamente por citocinas inflamatorias.
Estos tres tipos comparten un grado significativo de homología de secuencia entre ellos (excepto en los dominios transmembrana y citoplasmático) y entre especies. El análisis de esta homología ha revelado que el dominio de lectina, que se une a los azúcares, está más conservado, lo que sugiere que las tres selectinas se unen a estructuras de azúcar similares. Los dominios citoplasmático y transmembrana están altamente conservados entre especies, pero no entre las selectinas. Estas partes de las moléculas de selectina son responsables de dirigirse a diferentes compartimentos: la selectina P a los gránulos secretores, la selectina E a la membrana plasmática y la selectina L a las puntas de los micropliegues de los leucocitos. [4]
El nombre selectina proviene de las palabras "seleccionada" y " lectinas ", que son un tipo de proteína que reconoce carbohidratos. [6]
Las selectinas participan en la localización constitutiva de los linfocitos y en procesos de inflamación crónica y aguda, incluida la inflamación postisquémica en músculos, riñones y corazón, inflamación de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso [4] y metástasis del cáncer.
Durante una respuesta inflamatoria , la selectina P se expresa primero en las células endoteliales, seguida de la selectina E más tarde. Estímulos como la histamina y la trombina hacen que las células endoteliales movilicen la liberación inmediata de selectina P preformada de los cuerpos de Weible-Palade dentro de la célula. Las citocinas como el TNF-alfa estimulan la transcripción y traducción de la selectina E y de la selectina P adicional, lo que explica el retraso de varias horas. [7]
A medida que el leucocito rueda a lo largo de la pared del vaso sanguíneo , el dominio distal similar a la lectina de la selectina se une a ciertos grupos de carbohidratos presentes en las proteínas (como PSGL-1 ) en el leucocito, lo que ralentiza la célula y le permite salir del vaso sanguíneo. y entrar en el sitio de la infección. La naturaleza de baja afinidad de las selectinas es lo que permite la característica acción "rodante" atribuida a los leucocitos durante la cascada de adhesión leucocitaria . [2]
Cada selectina tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media la unión a glicanos específicos en células adyacentes. Tienen pliegues de proteínas y residuos de unión a carbohidratos notablemente similares, [1] lo que lleva a una superposición en los glicanos a los que se unen.
Las selectinas se unen al determinante sialil Lewis X (SLe x ) “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc”. Sin embargo, SLe x , per se, no constituye un receptor de selectina eficaz. En cambio, SLe x y glicanos fucosilados sialilados relacionados son componentes de determinantes de unión más extensos. [8]
El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando 1 de la glicoproteína P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos.
Los neutrófilos y eosinófilos se unen a la E-selectina. Uno de los ligandos informados para la selectina E es el antígeno Lewis X sialilado (SLe x ). Los eosinófilos, al igual que los neutrófilos, utilizan estructuras sialiladas resistentes a proteasas para unirse a la selectina E, aunque el eosinófilo expresa niveles mucho más bajos de estas estructuras en su superficie. [9]
Los ligandos para la selectina P en eosinófilos y neutrófilos son estructuras sialiladas similares, sensibles a proteasas y resistentes a la endo-beta-galactosidasa, claramente diferentes de las reportadas para la selectina E, y sugieren roles dispares para la selectina P y la selectina E durante el reclutamiento. durante las respuestas inflamatorias. [10]
Las selectinas tienen dominios bisagra, lo que les permite sufrir rápidos cambios conformacionales en el rango de nanosegundos entre conformaciones "abiertas" y "cerradas". La tensión de corte sobre la molécula de selectina hace que ésta favorezca la conformación "abierta". [11]
En el proceso de rodadura de los leucocitos, la conformación "abierta" de la selectina le permite unirse a moléculas de sialil Lewis internas más arriba a lo largo de la cadena PSGL-1, aumentando la afinidad de unión general; si el enlace selectina-sialil Lewis se rompe, puede deslizarse y formar nuevos se une con las otras moléculas de sialilo de Lewis a lo largo de la cadena. Sin embargo, en la conformación "cerrada", la selectina sólo es capaz de unirse a una molécula de sialilo de Lewis y, por tanto, tiene una afinidad de unión muy reducida.
El resultado de esto es que las selectinas exhiben un comportamiento de enlace de captura y deslizamiento; bajo tensiones de corte bajas, sus afinidades de enlace en realidad aumentan por un aumento en la fuerza de tracción aplicada al enlace debido a que más selectinas prefieren la conformación "abierta". A altas tensiones, las afinidades de unión aún se reducen porque el enlace selectina-ligando sigue siendo un enlace deslizante normal. Se cree que este umbral de tensión de corte ayuda a seleccionar el diámetro correcto de los vasos sanguíneos para iniciar la extravasación de leucocitos y también puede ayudar a prevenir la agregación inapropiada de leucocitos durante la estasis vascular. [12]
Cada vez es más evidente que la selectina puede desempeñar un papel en la inflamación y la progresión del cáncer. [4] Las células tumorales explotan los mecanismos dependientes de la selectina que median la unión celular y las interacciones rodantes mediante el reconocimiento de ligandos de carbohidratos en las células tumorales para mejorar la metástasis en órganos distantes, [13] [14] mostrando un "mimetismo de leucocitos". [15]
Varios estudios han demostrado una mayor expresión de ligandos de carbohidratos en tumores metastásicos, [16] una mayor expresión de selectina E en la superficie de los vasos endoteliales en el sitio de la metástasis del tumor, [17] y la capacidad de las células tumorales metastásicas para rodar y adherirse. a las células endoteliales, lo que indica el papel de las selectinas en la metástasis. [18] Además de la selectina E, se ha sugerido el papel de la selectina P (expresada en las plaquetas) y la selectina L (en los leucocitos) en la diseminación del cáncer por la forma en que interactúan con las células cancerosas circulantes en una etapa temprana del desarrollo. metástasis. [19] [20]
Las selectinas y los ligandos de selectina determinan la selectividad orgánica de la metástasis. Varios factores pueden explicar la teoría de las semillas y el suelo o la localización de la metástasis. En particular, la regulación genética y la activación de quimiocinas, citocinas y proteasas específicas pueden dirigir la metástasis a un órgano preferido. De hecho, la extravasación de células tumorales circulantes en el órgano huésped requiere sucesivas interacciones adhesivas entre las células endoteliales y sus ligandos o contrarreceptores presentes en las células cancerosas. Las células metastásicas que muestran una alta propensión a metastatizarse en ciertos órganos se adhieren a tasas más altas a las células endoteliales venulares aisladas de estos sitios objetivo. Además, invaden el tejido diana a mayor velocidad y responden mejor a los factores de crecimiento paracrinos liberados del sitio diana.
Normalmente, las interacciones entre células cancerosas y células endoteliales implican primero una unión inicial mediada por selectina y un rodamiento de las células cancerosas circulantes sobre el endotelio. Las células cancerosas rodantes luego se activan mediante quimiocinas liberadas localmente presentes en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la activación de las integrinas de las células cancerosas, lo que permite su adhesión más firme a miembros de la familia Ig-CAM, como ICAM, iniciando los procesos de extravasación y migración transendotelial.[72]
A veces, el conjunto apropiado de receptores endoteliales no se expresa de manera constitutiva y las células cancerosas tienen que desencadenar su expresión. En este contexto, los sobrenadantes del cultivo de células cancerosas pueden desencadenar la expresión de E-selectina por las células endoteliales, lo que sugiere que las células cancerosas pueden liberar por sí mismas citocinas como TNF-α, IL-1β o INF-γ que activarán directamente las células endoteliales para expresan E-selectina, P-selectina, ICAM-2 o VCAM. Por otro lado, varios estudios muestran además que las células cancerosas pueden iniciar la expresión de moléculas de adhesión endotelial de forma más indirecta.
Dado que la adhesión de varias células cancerosas al endotelio requiere la presencia de selectinas endoteliales, así como carbohidratos sialilo de Lewis en las células cancerosas, el grado de expresión de las selectinas en la pared vascular y la presencia del ligando apropiado en las células cancerosas son determinantes para su adhesión. y extravasación hacia un órgano específico. El perfil de expresión diferencial de selectina en el endotelio y las interacciones específicas de las selectinas expresadas por las células endoteliales de posibles órganos diana y sus ligandos expresados en las células cancerosas son determinantes importantes que subyacen a la distribución de las metástasis en órganos específicos.
Las selectinas participan en proyectos para tratar la osteoporosis, una enfermedad que se produce cuando las células productoras de hueso llamadas osteoblastos se vuelven demasiado escasas. Los osteoblastos se desarrollan a partir de células madre , y los científicos esperan poder tratar la osteoporosis con el tiempo añadiendo células madre a la médula ósea del paciente . Los investigadores han desarrollado una forma de utilizar selectinas para dirigir las células madre introducidas en el sistema vascular hacia la médula ósea. [21] Las E-selectinas se expresan constitutivamente en la médula ósea, y los investigadores han demostrado que etiquetar las células madre con una determinada glicoproteína hace que estas células migren a la médula ósea. Por tanto, las selectinas algún día podrían ser esenciales para una terapia regenerativa para la osteoporosis. [22]