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Biología de sistemas cancerosos

La biología de sistemas del cáncer abarca la aplicación de enfoques de biología de sistemas a la investigación del cáncer , con el fin de estudiar la enfermedad como un sistema adaptativo complejo con propiedades emergentes en múltiples escalas biológicas. [1] [2] [3] La biología de sistemas del cáncer representa la aplicación de enfoques de biología de sistemas al análisis de cómo las redes intracelulares de las células normales se perturban durante la carcinogénesis para desarrollar modelos predictivos efectivos que puedan ayudar a los científicos y médicos en la validación de nuevos terapias y medicamentos. Los tumores se caracterizan por una inestabilidad genómica y epigenética que altera las funciones de muchas moléculas y redes diferentes en una sola célula, además de alterar las interacciones con el entorno local. Por lo tanto, los enfoques de la biología de sistemas del cáncer se basan en el uso de métodos computacionales y matemáticos para descifrar la complejidad de la tumorigénesis, así como la heterogeneidad del cáncer. [4]

La biología de sistemas del cáncer abarca aplicaciones concretas de los enfoques de la biología de sistemas para la investigación del cáncer, en particular (a) la necesidad de mejores métodos para destilar conocimientos de redes a gran escala, (b) la importancia de integrar múltiples tipos de datos en la construcción de modelos más realistas, (c ) desafíos para traducir los conocimientos sobre los mecanismos tumorigénicos en intervenciones terapéuticas, y (d) el papel del microambiente tumoral, a nivel físico, celular y molecular. [5] Por lo tanto, la biología de sistemas del cáncer adopta una visión holística del cáncer [6] destinada a integrar sus numerosas escalas biológicas, incluida la genética , las redes de señalización , [7] la epigenética , [8] el comportamiento celular, las propiedades mecánicas, [9] la histología, la clínica. manifestaciones y epidemiología. En última instancia, las propiedades del cáncer en una escala, por ejemplo, la histología, se explican por propiedades en una escala inferior, por ejemplo, el comportamiento celular.

La biología de sistemas del cáncer fusiona la investigación tradicional básica y clínica del cáncer con ciencias "exactas", como las matemáticas aplicadas , la ingeniería y la física . Incorpora un espectro de tecnologías “ómicas” ( genómica , proteómica , epigenómica , etc.) e imágenes moleculares , para generar algoritmos computacionales y modelos cuantitativos [10] que arrojan luz sobre los mecanismos subyacentes al proceso del cáncer y predicen la respuesta a la intervención. Las aplicaciones de la biología de sistemas cancerosos incluyen, entre otras, dilucidar las redes celulares y moleculares críticas que subyacen al riesgo, el inicio y la progresión del cáncer; promoviendo así un punto de vista alternativo al enfoque reduccionista tradicional que típicamente se ha centrado en caracterizar aberraciones moleculares individuales.

Historia

La biología de sistemas del cáncer tiene sus raíces en una serie de eventos y logros en la investigación biomédica, así como en avances tecnológicos. Históricamente, el cáncer fue identificado, comprendido y tratado como una enfermedad monolítica. Se consideraba un componente “extraño” que crecía como una masa homogénea y que lo mejor era tratarlo mediante escisión. Además del impacto continuo de la intervención quirúrgica, esta visión simplista del cáncer ha evolucionado drásticamente. Paralelamente a los avances de la biología molecular, la investigación del cáncer se centró en la identificación de oncogenes o genes supresores de tumores críticos en la etiología del cáncer. Estos avances revolucionaron nuestra comprensión de los eventos moleculares que impulsan la progresión del cáncer. La terapia dirigida puede considerarse el pináculo actual de los avances generados por tales conocimientos.

A pesar de estos avances, aún quedan muchos desafíos sin resolver, incluida la escasez de nuevas vías de tratamiento para muchos tipos de cáncer, o los fracasos terapéuticos inexplicables y las inevitables recaídas en los tipos de cáncer en los que existe un tratamiento dirigido. [11] Tal falta de coincidencia entre los resultados clínicos y las enormes cantidades de datos adquiridos por la tecnología ómica pone de relieve la existencia de lagunas básicas en nuestro conocimiento de los fundamentos del cáncer. La biología de sistemas oncológicos está mejorando constantemente nuestra capacidad para organizar la información sobre el cáncer con el fin de llenar estos vacíos. Los desarrollos clave incluyen:

La práctica de la biología de sistemas oncológicos requiere una estrecha integración física entre científicos de diversos orígenes. También se están realizando esfuerzos críticos a gran escala para capacitar a una nueva fuerza laboral que domine tanto los lenguajes de la biología como las matemáticas aplicadas. A nivel traslacional, la biología de sistemas oncológicos debería generar una aplicación de la medicina de precisión al tratamiento del cáncer.

Recursos

Las tecnologías de alto rendimiento permiten análisis genómicos integrales de mutaciones, reordenamientos, variaciones en el número de copias y metilación a nivel celular y tisular, así como análisis sólidos de datos de expresión de ARN y microARN, niveles de proteínas y niveles de metabolitos. [17] [18] [19] [20] [21] [22]

Lista de tecnologías de alto rendimiento y los datos que generaron, con bases de datos y publicaciones representativas

Enfoques

Los enfoques computacionales utilizados en la biología de sistemas del cáncer incluyen nuevos algoritmos matemáticos y computacionales que reflejan la interacción dinámica entre la biología experimental y las ciencias cuantitativas. [48] ​​Un enfoque de biología de sistemas del cáncer se puede aplicar a diferentes niveles, desde una célula individual hasta un tejido, un paciente con un tumor primario y posibles metástasis, o cualquier combinación de estas situaciones. Este enfoque puede integrar las características moleculares de los tumores a diferentes niveles (ADN, ARN, proteínas, epigenéticas, imágenes) [49] y diferentes intervalos (segundos versus días) con análisis multidisciplinario. [50] Uno de los principales desafíos para su éxito, además del desafío que plantea la heterogeneidad del cáncer per se, reside en adquirir datos de alta calidad que describan las características clínicas, la patología, el tratamiento y los resultados e integrar los datos en modelos predictivos sólidos. [51] [19] [20] [21] [22] [52] [53]

Aplicaciones

Los modelos matemáticos pueden proporcionar un contexto útil para el diseño racional, la validación y la priorización de nuevos objetivos de fármacos contra el cáncer y sus combinaciones. Los modelos basados ​​en redes y en múltiples escalas han comenzado a resultar prometedores a la hora de facilitar el proceso de descubrimiento de fármacos contra el cáncer eficaces. Utilizando un enfoque de modelado de redes de sistemas, Schoerberl et al. [54] identificaron un mecanismo previamente desconocido, complementario y potencialmente superior para inhibir la red de señalización del receptor ErbB. Se descubrió que ErbB3 era el nodo más sensible, lo que provoca la activación de Akt; Akt regula muchos procesos biológicos, como la proliferación, la apoptosis y el crecimiento, todos ellos relevantes para la progresión del tumor. [55] Este modelo impulsado por objetivos ha allanado el camino para los primeros ensayos clínicos de este tipo. Bekkal et al. presentó un modelo no lineal de la dinámica de una población celular dividida en compartimentos proliferativos y quiescentes. La fase proliferativa representa el ciclo celular completo (G (1) -SG (2) -M) de una población comprometida a dividirse al final. Se analiza el comportamiento asintótico de soluciones del modelo no lineal en dos casos, exhibiendo homeostasis tisular o crecimiento exponencial tumoral. Se simula el modelo y sus predicciones analíticas se confirman numéricamente. [56] Además, los avances en hardware y software han permitido la realización de imágenes multimodales cuantitativas y clínicamente factibles de la fisiopatología del tejido. Los esfuerzos anteriores relacionados con la obtención de imágenes multimodales del cáncer se han centrado en la integración de características anatómicas y funcionales, como la PET-CT y la TC por emisión de fotón único (SPECT-CT), mientras que los avances y aplicaciones más recientes han implicado la integración de múltiples datos cuantitativos. , mediciones funcionales (por ejemplo, múltiples trazadores de PET, diversos mecanismos de contraste de MRI y PET-MRI), proporcionando así una caracterización más completa del fenotipo del tumor. La enorme cantidad de datos cuantitativos complementarios generados por dichos estudios está comenzando a ofrecer conocimientos únicos sobre oportunidades para optimizar la atención a pacientes individuales. Aunque se necesita una importante optimización técnica y una mejor interpretación biológica de los hallazgos de las imágenes multimodales, este enfoque ya se puede aplicar de forma informativa en ensayos clínicos de terapias contra el cáncer utilizando las herramientas existentes. [57]

Esfuerzos de financiación nacional

En 2004, el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. lanzó un programa sobre Biología Integrativa de Sistemas Oncológicos [58] para establecer Centros de Biología de Sistemas Oncológicos que se centren en el análisis del cáncer como un sistema biológico complejo. La integración de la biología experimental con la modelización matemática dará como resultado nuevos conocimientos en biología y nuevos enfoques para el tratamiento del cáncer. El programa reúne a investigadores clínicos y básicos del cáncer con investigadores de matemáticas, física, ingeniería, tecnología de la información, ciencias de la imagen e informática para trabajar en la resolución de cuestiones fundamentales en la biología del cáncer. [59]

Ver también

Referencias

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