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Biologia de sistemas

Una ilustración del enfoque sistémico de la biología.

La biología de sistemas es el análisis y modelado computacional y matemático de sistemas biológicos complejos . Es un campo de estudio interdisciplinario basado en la biología que se centra en interacciones complejas dentro de los sistemas biológicos, utilizando un enfoque holístico ( holismo en lugar del reduccionismo más tradicional ) para la investigación biológica. [1]

Especialmente a partir del año 2000, el concepto se ha utilizado ampliamente en biología en diversos contextos. El Proyecto Genoma Humano es un ejemplo de pensamiento sistémico aplicado en biología que ha llevado a nuevas formas colaborativas de trabajar en problemas en el campo biológico de la genética. [2] Uno de los objetivos de la biología de sistemas es modelar y descubrir propiedades emergentes , propiedades de células , tejidos y organismos funcionando como un sistema cuya descripción teórica sólo es posible utilizando técnicas de biología de sistemas. [1] [3] Por lo general, estos involucran redes metabólicas o redes de señalización celular . [1] [4]

Descripción general

La biología de sistemas se puede considerar desde varios aspectos diferentes.

Como campo de estudio, en particular, el estudio de las interacciones entre los componentes de los sistemas biológicos y cómo estas interacciones dan lugar a la función y el comportamiento de ese sistema (por ejemplo, las enzimas y metabolitos en una vía metabólica o los latidos del corazón). ). [5] [6] [7]

Como paradigma , la biología de sistemas suele definirse en antítesis del llamado paradigma reduccionista ( organización biológica ), aunque es coherente con el método científico . La distinción entre los dos paradigmas se menciona en estas citas: "el enfoque reduccionista ha identificado con éxito la mayoría de los componentes y muchas de las interacciones pero, desafortunadamente, no ofrece conceptos o métodos convincentes para comprender cómo surgen las propiedades del sistema... el pluralismo "El análisis de causas y efectos en redes biológicas se aborda mejor observando, a través de medidas cuantitativas, múltiples componentes simultáneamente y mediante una rigurosa integración de datos con modelos matemáticos". (Sauer et al. ) [8] "La biología de sistemas... trata de unir en lugar de desarmar, de integrar en lugar de reducir. Requiere que desarrollemos formas de pensar sobre la integración que sean tan rigurosas como nuestros programas reduccionistas, pero diferentes ... Significa cambiar nuestra filosofía, en el pleno sentido del término." ( Denis Noble ) [7]

Como una serie de protocolos operativos utilizados para realizar investigaciones, es decir, un ciclo compuesto de teoría, modelado analítico o computacional para proponer hipótesis comprobables específicas sobre un sistema biológico, validación experimental y luego usar la descripción cuantitativa recién adquirida de células o procesos celulares para refinar. el modelo o teoría computacional. [9] Dado que el objetivo es un modelo de las interacciones en un sistema, las técnicas experimentales que más se adaptan a la biología de sistemas son aquellas que abarcan todo el sistema y tratan de ser lo más completas posible. Por lo tanto, se utilizan transcriptómica , metabolómica , proteómica y técnicas de alto rendimiento para recopilar datos cuantitativos para la construcción y validación de modelos. [10]

Como aplicación de la teoría de sistemas dinámicos a la biología molecular . De hecho, el enfoque en la dinámica de los sistemas estudiados es la principal diferencia conceptual entre la biología de sistemas y la bioinformática . [11]

Como un fenómeno sociocientífico definido por la estrategia de buscar la integración de datos complejos sobre las interacciones en sistemas biológicos de diversas fuentes experimentales utilizando herramientas y personal interdisciplinarios. [12]

Historia

Aunque el concepto de una visión sistémica de la función celular se ha entendido bien desde al menos la década de 1930, [13] las limitaciones tecnológicas dificultaron la realización de mediciones en todo el sistema. La llegada de la tecnología de microarrays en la década de 1990 abrió un panorama completamente nuevo para el estudio de células a nivel de sistemas. En 2000, se estableció el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle en un esfuerzo por atraer a personas de tipo "computacional" que se consideraba que no se sentían atraídas por el entorno académico de la universidad. El instituto no tenía una definición clara de lo que era realmente el campo: reunir a personas de diversos campos para usar computadoras para estudiar biología de manera integral y de nuevas maneras. [14] En 2003 se inauguró un Departamento de Biología de Sistemas en la Facultad de Medicina de Harvard. [15] En 2006 se predijo que el revuelo generado por el nuevo concepto "muy de moda" haría que todas las principales universidades necesitaran un departamento de biología de sistemas. de esta manera habría carreras disponibles para graduados con un mínimo de habilidad en programación de computadoras y biología. [14] En 2006, la Fundación Nacional de Ciencias propuso el desafío de construir un modelo matemático de la célula completa. [ cita necesaria ] En 2012 , el Laboratorio Karr de la Facultad de Medicina Mount Sinai de Nueva York logró el primer modelo de célula completa de Mycoplasma genitalium . El modelo de células completas es capaz de predecir la viabilidad de las células de M. genitalium en respuesta a mutaciones genéticas. [dieciséis]

Un precursor anterior de la biología de sistemas, como disciplina distinta, pudo haber sido el teórico de sistemas Mihajlo Mesarovic en 1966 con un simposio internacional en el Case Institute of Technology en Cleveland , Ohio, titulado Teoría y biología de sistemas . Mesarovic predijo que quizás en el futuro exista algo llamado "biología de sistemas". [17] [18] Otros precursores tempranos que se centraron en la visión de que la biología debería analizarse como un sistema, en lugar de una simple colección de partes, fueron el Análisis de Control Metabólico , desarrollado por Henrik Kacser y Jim Burns [19] posteriormente revisado a fondo, [20] y Reinhart Heinrich y Tom Rapoport , [21] y Teoría de sistemas bioquímicos desarrollada por Michael Savageau [22] [23] [24]

Según Robert Rosen en la década de 1960, la biología holística había quedado obsoleta a principios del siglo XX, a medida que se popularizaba una ciencia más empírica dominada por la química molecular. [18] Haciéndose eco de él cuarenta años después, en 2006, Kling escribe que el éxito de la biología molecular a lo largo del siglo XX había suprimido los métodos computacionales holísticos. [14] En 2011, los Institutos Nacionales de Salud habían puesto a disposición subvenciones para apoyar a más de diez centros de biología de sistemas en los Estados Unidos, [25] pero en 2012 Hunter escribe que la biología de sistemas todavía tiene mucho camino por recorrer para alcanzar su máximo potencial. No obstante, sus defensores esperaban que alguna vez resultara más útil en el futuro. [26]

Muestra las tendencias en la investigación de biología de sistemas presentando el número de artículos de los 30 artículos de biología de sistemas más citados durante ese tiempo que incluyen un tema específico [27]

Un hito importante en el desarrollo de la biología de sistemas es el proyecto internacional Physiome . [ cita necesaria ]

Disciplinas asociadas

Descripción general de las vías de transducción de señales.

Según la interpretación de la biología de sistemas como el uso de grandes conjuntos de datos utilizando herramientas interdisciplinarias, una aplicación típica es la metabolómica , que es el conjunto completo de todos los productos metabólicos, metabolitos , en el sistema a nivel de organismo, célula o tejido. [28]

Los elementos que pueden ser una base de datos informática incluyen: fenómica , variación del fenotipo del organismo a medida que cambia durante su vida; genómica , secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN) del organismo, incluida la variación específica de las células intraorganismos. (es decir, variación de la longitud de los telómeros ); epigenómica / epigenética , factores reguladores transcriptómicos específicos de organismos y células correspondientes no codificados empíricamente en la secuencia genómica. (es decir, metilación del ADN , acetilación y desacetilación de histonas , etc.); mediciones de transcriptómica , expresión genética de organismos, tejidos o células completas mediante micromatrices de ADN o análisis en serie de la expresión genética ; Interferómica , factores correctores de la transcripción a nivel de organismo, tejido o célula (es decir, interferencia de ARN ), proteómica , mediciones de proteínas y péptidos a nivel de organismo, tejido o célula mediante electroforesis en gel bidimensional , espectrometría de masas o técnicas de identificación de proteínas multidimensionales. ( Sistemas HPLC avanzados acoplados con espectrometría de masas ). Las subdisciplinas incluyen fosfoproteómica , glicoproteómica y otros métodos para detectar proteínas químicamente modificadas; mediciones de carbohidratos a nivel glucómico , orgánico, tisular o celular ; lipidómica , mediciones de lípidos a nivel de organismos, tejidos o células . [ cita necesaria ]

También se estudian las interacciones moleculares dentro de la célula, esto se llama interactómica . [29] Una disciplina en este campo de estudio son las interacciones proteína-proteína , aunque la interactómica incluye las interacciones de otras moléculas. [ cita necesaria ] Neuroelectrodinámica , donde se estudia la función informática de la computadora o del cerebro como un sistema dinámico junto con sus mecanismos (bio) físicos; [30] y fluxómica , mediciones de las tasas de reacciones metabólicas en un sistema biológico (célula, tejido u organismo). [28]

Para abordar un problema de biología de sistemas existen dos enfoques principales. Estos son el enfoque de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba. El enfoque de arriba hacia abajo tiene en cuenta la mayor parte posible del sistema y se basa en gran medida en resultados experimentales. La técnica RNA-Seq es un ejemplo de un enfoque experimental de arriba hacia abajo. Por el contrario, el enfoque ascendente se utiliza para crear modelos detallados y al mismo tiempo incorporar datos experimentales. Un ejemplo del enfoque ascendente es el uso de modelos de circuitos para describir una red genética simple. [31]

Se utilizan diversas tecnologías para capturar cambios dinámicos en ARNm, proteínas y modificaciones postraduccionales. Mecanobiología , fuerzas y propiedades físicas a todas escalas, su interacción con otros mecanismos reguladores; [32] biosemiótica , análisis del sistema de relaciones de signos de un organismo u otros biosistemas; Fisómica , un estudio sistemático del fisioma en biología.

La biología de sistemas del cáncer es un ejemplo del enfoque de la biología de sistemas, que puede distinguirse por el objeto de estudio específico ( tumorigénesis y tratamiento del cáncer ). Trabaja con datos específicos (muestras de pacientes, datos de alto rendimiento con especial atención a la caracterización del genoma del cáncer en muestras de tumores de pacientes) y herramientas ( líneas celulares de cáncer inmortalizadas , modelos de tumorigénesis en ratones , modelos de xenoinjertos , métodos de secuenciación de alto rendimiento , ARNip- basado en genes que derriban exámenes de detección de alto rendimiento , modelado computacional de las consecuencias de mutaciones somáticas e inestabilidad del genoma ). [33] El objetivo a largo plazo de la biología de sistemas del cáncer es la capacidad de diagnosticar mejor el cáncer, clasificarlo y predecir mejor el resultado de un tratamiento sugerido, que es la base para la medicina oncológica personalizada y el paciente virtual con cáncer en una perspectiva más distante. Se han realizado importantes esfuerzos en la biología de sistemas computacionales del cáncer para crear modelos in silico realistas a múltiples escalas de varios tumores. [34]

El enfoque de la biología de sistemas a menudo implica el desarrollo de modelos mecanicistas , como la reconstrucción de sistemas dinámicos a partir de las propiedades cuantitativas de sus componentes elementales. [35] [36] [37] [38] Por ejemplo, una red celular se puede modelar matemáticamente utilizando métodos provenientes de la cinética química [39] y la teoría de control . Debido a la gran cantidad de parámetros, variables y restricciones en las redes celulares, a menudo se utilizan técnicas numéricas y computacionales (por ejemplo, análisis de equilibrio de flujo ). [37] [39]

Bioinformática y análisis de datos.

Otros aspectos de la informática, la informática y la estadística también se utilizan en la biología de sistemas. Estos incluyen nuevas formas de modelos computacionales, como el uso de cálculos de procesos para modelar procesos biológicos (los enfoques notables incluyen el cálculo estocástico π , BioAmbients, Beta Binders, BioPEPA y el cálculo de Brane) y el modelado basado en restricciones ; integración de información de la literatura, utilizando técnicas de extracción de información y minería de textos ; [40] desarrollo de bases de datos y repositorios en línea para compartir datos y modelos, enfoques para la integración de bases de datos y la interoperabilidad del software mediante un acoplamiento flexible de software, sitios web y bases de datos, o demandas comerciales; Enfoques basados ​​en redes para analizar conjuntos de datos genómicos de alta dimensión. Por ejemplo, el análisis de redes de correlación ponderada se utiliza a menudo para identificar conglomerados (denominados módulos), modelar la relación entre conglomerados, calcular medidas difusas de membresía de conglomerados (módulos), identificar centros intramodulares y estudiar la preservación de conglomerados en otros conjuntos de datos; métodos basados ​​en rutas para el análisis de datos ómicos, por ejemplo, enfoques para identificar y calificar rutas con actividad diferencial de sus miembros de genes, proteínas o metabolitos. [41] Gran parte del análisis de conjuntos de datos genómicos también incluye la identificación de correlaciones. Además, como gran parte de la información proviene de diferentes campos, se necesita el desarrollo de formas sintáctica y semánticamente sólidas de representar modelos biológicos. [42]

Creando modelos biológicos

Un circuito de retroalimentación negativa simple de tres proteínas modelado con ecuaciones diferenciales cinéticas de acción de masas. Cada interacción proteica se describe mediante una reacción de Michaelis-Menten. [43]

Los investigadores comienzan eligiendo una vía biológica y diagramando todas las vías proteicas, genéticas y/o metabólicas. Después de determinar todas las interacciones, se utilizan la cinética de acción de masas o las leyes de velocidad cinética enzimática para describir la velocidad de las reacciones en el sistema. Utilizando la conservación de masa, se pueden construir las ecuaciones diferenciales del sistema biológico. Se pueden realizar experimentos o ajuste de parámetros para determinar los valores de los parámetros que se utilizarán en las ecuaciones diferenciales . [44] Estos valores de parámetros serán las diversas constantes cinéticas necesarias para describir completamente el modelo. Este modelo determina el comportamiento de las especies en los sistemas biológicos y aporta nuevos conocimientos sobre las actividades específicas del sistema. A veces no es posible reunir todas las velocidades de reacción de un sistema. Las velocidades de reacción desconocidas se determinan simulando el modelo de parámetros conocidos y el comportamiento objetivo que proporciona posibles valores de parámetros. [45] [43]

El uso de métodos de análisis y reconstrucción basados ​​en restricciones (COBRA) se ha vuelto popular entre los biólogos de sistemas para simular y predecir los fenotipos metabólicos, utilizando modelos a escala genómica. Uno de los métodos es el enfoque del análisis de equilibrio de flujo (FBA), mediante el cual se pueden estudiar las redes bioquímicas y analizar el flujo de metabolitos a través de una red metabólica particular, optimizando la función objetivo de interés (por ejemplo, maximizando la producción de biomasa para predecir el crecimiento). . [46]

Gráfico de concentraciones versus tiempo para el circuito de retroalimentación negativa simple de tres proteínas. Todos los parámetros se establecen en 0 o 1 para las condiciones iniciales. Se deja que la reacción prosiga hasta que alcance el equilibrio. Esta gráfica muestra el cambio en cada proteína a lo largo del tiempo.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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