La tirosina-proteína quinasa SYK , también conocida como tirosina quinasa del bazo , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SYK . [5] [6] [7]
Función
SYK, junto con ZAP70 , es miembro de la familia Syk de tirosina quinasas . Estas tirosina quinasas citoplasmáticas no receptoras comparten un dominio SH2 dual característico separado por un dominio conector. Sin embargo, la activación de SYK depende menos de la fosforilación por parte de las quinasas de la familia Src que de ZAP70. [8] SYK y ZAP70 comparten un origen evolutivo común y se separaron de un ancestro común en los vertebrados con mandíbulas . [9]
Si bien Syk y ZAP70 se expresan principalmente en tejidos hematopoyéticos, una variedad de tejidos expresan Syk. Dentro de las células B y T , respectivamente, Syk y ZAP70 transmiten señales desde el receptor de células B y el receptor de células T. [10] Syk desempeña un papel similar en la transmisión de señales desde una variedad de receptores de la superficie celular, incluidos CD74 , receptor Fc e integrinas .
Función durante el desarrollo
Los ratones que carecen completamente de Syk (Syk −/− , Syk-knockout) mueren durante el desarrollo embrionario alrededor de la mitad de la gestación. Muestran graves defectos en el desarrollo del sistema linfático. Normalmente, el sistema linfático y el sistema sanguíneo están estrictamente separados entre sí. Sin embargo, en ratones con deficiencia de Syk, los vasos linfáticos y sanguíneos forman derivaciones anormales, lo que provoca una fuga de sangre hacia el sistema linfático. La razón de este fenotipo se identificó mediante un enfoque de mapeo del destino genético, que muestra que Syk se expresa en células mieloides que orquestan la separación adecuada de los sistemas linfáticos y sanguíneos durante la embriogénesis y más allá. Por tanto, Syk es un regulador esencial del desarrollo del sistema linfático en ratones. [11]
Significación clínica
La función anormal de Syk se ha implicado en varios casos de neoplasias hematopoyéticas, incluidas translocaciones que involucran a Itk y Tel . La actividad constitutiva de Syk puede transformar las células B. Varios virus transformadores contienen " motivos de activación de inmunorreceptores de tirosina " (ITAM) que conducen a la activación de Syk, incluido el virus de Epstein-Barr , el virus de la leucemia bovina y el virus del tumor mamario de ratón .
inhibición de SYK
Dado el papel central de SYK en la transmisión de señales de activación dentro de las células B, una supresión de esta tirosina quinasa podría ayudar en el tratamiento de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes . [ cita necesaria ]
La inhibición de Syk se ha propuesto como terapia tanto para el linfoma como para la leucemia linfocítica crónica . [ cita necesaria ] Los inhibidores de Syk se encuentran en desarrollo clínico, incluidos cerdulatinib y entospletinib . [12] Otros inhibidores de la señalización del receptor de células B (BCR), incluido ibrutinib (PCI-32765), que inhibe BTK, [13] e idelalisib (inhibidor de PI3K - CAL-101/GS-1101) también mostraron actividad en las enfermedades. [14]
"El inhibidor de SYK activo por vía oral fostamatinib (R788) en el tratamiento de la trombocitopenia inmune" . [15]
Se ha demostrado que el inhibidor de Syk nilvadipino regula la producción de β-amiloide y la fosforilación de Tau y, por lo tanto, se ha propuesto como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer [16] y ha entrado en ensayos clínicos de fase III. [17]
Neoplasias malignas epiteliales
El papel de Syk en las neoplasias epiteliales es controvertido. Varios autores han sugerido que la función anormal de Syk facilita la transformación en el carcinoma nasofaríngeo y en el cáncer de cabeza y cuello, mientras que otros autores han sugerido un papel supresor de tumores en el cáncer de mama y gástrico .
Sin Syk, la proteína que produce, y la alteración genética en un panel de 55 genes que se cree que también están controlados por Syk, el carcinoma ductal de mama in situ (CDIS de mama, que puede volverse invasivo), se cree que el cáncer tiene una incidencia notablemente mayor. Tendencia a invadir y metastatizar. [18]
Interacciones
Se ha demostrado que Syk interactúa con:
- Gen Cbl [19] [20] [21]
- CRKL , [22]
- FCGR2A , [23] [24]
- FYN , [25] [26]
- Grb2 , [27] [28]
- Lck , [29]
- LYN , [30]
- PTK2 , [31]
- PTPN6 , [27] [32] y
- VAV1 . [19] [33] [34]
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enlaces externos