Monometil auristatina E

Compuesto químico

La monometil auristatina E ( MMAE ) es un agente antineoplásico sintético . Debido a su toxicidad, no se puede utilizar como fármaco en sí mismo; en cambio, se une a un anticuerpo monoclonal (MAB) que lo dirige a las células cancerosas . En los nombres comunes internacionales para los conjugados MMAE-MAB, el nombre vedotina se refiere a MMAE más su estructura de enlace al anticuerpo. ^[1] Es un potente fármaco antimitótico derivado de péptidos que se encuentran en el molusco marino sin concha Dolabella auricularia llamados dolastatinas que muestran una potente actividad en estudios preclínicos, tanto in vitro como in vivo , contra una variedad de linfomas , leucemias y tumores sólidos. Estos fármacos muestran una potencia de hasta 200 veces la de la vinblastina , otro fármaco antimitótico utilizado para el linfoma de Hodgkin, así como otros tipos de cáncer. ^[2]

En realidad, MMAE es desmetil-auristatina E; es decir, el grupo amino N-terminal tiene solo un sustituyente metilo en lugar de dos como en la propia auristatina E. ^[2]

Mecanismo de acción

La monometil auristatina E es un agente antimitótico que inhibe la división celular al bloquear la polimerización de la tubulina . El ligante del anticuerpo monoclonal es estable en el líquido extracelular , pero es escindido por la catepsina una vez que el conjugado ha entrado en una célula tumoral, activando así el mecanismo antimitótico. ^{[3] [4]}

Estructura de un conjugado MMAE-MAB. El enlazador, que consiste en los aminoácidos valina (Val) y citrulina (Cit), es escindido por la catepsina dentro de las células tumorales. ^[5] El espaciador ( carbamato de para -aminobencilo ) está marcado en verde, el enlazador escindible por la catepsina es azul y el grupo de unión (que consiste en maleimida y ácido caproico ) es marrón. El radical completo dentro de las cuatro cajas se llama vedotina .

Anticuerpos monoclonales/ADC

El MMAE se ha probado con varios anticuerpos monoclonales (generalmente formando un conjugado anticuerpo-fármaco ).

• Dirigido a la proteína CD30 que se encuentra en las células malignas del linfoma anaplásico de células grandes y del linfoma de Hodgkin :
  • Brentuximab (cAC10), 3 a 5 unidades de MMAE por molécula ^{[3] [4]}
• dirigido a la glicoproteína GPNMB que se encuentra en el melanoma agresivo , el glioma , el cáncer de mama y otros tumores:
  • Glembatumumab (CR011, CDX-011), investigado para el tratamiento del cáncer de mama y el melanoma ^{[6] [7]}
• Dirigido a CD37 :
  • AGS67E, para tratar la malignidad linfoide ^{[8] [9]}
• Factor tisular focalizado en cánceres de cuello uterino recurrentes o persistentes que progresan durante o después de regímenes de quimioterapia de primera línea:
  • tisotumab vedotina ^[10]

Ejemplos:

• Sofituzumab vedotina
• Polatuzumab vedotina (RG7596)
• Enfortumab vedotina
• Pinatuzumab vedotina
• Lifastuzumab vedotina
• Brentuximab vedotina
• Glembatumumab vedotina
• Tisotumab vedotina
• Indusatumab vedotin (MLN-0264) en ensayos de fase II ^[11]

Véase también

• Genética de Seattle
• Monometil auristatina F

Referencias

1. Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo de la USAN: Vedotin
2. Dosio, F.; Brusa, P.; Cattel, L. (2011). "Inmunotoxinas y conjuntos de conjugados de fármacos anticáncer: el papel del enlace entre componentes". Toxins . 3 (12): 848–883. doi : 10.3390/toxins3070848 . PMC  3202854 . PMID  22069744.
3. Seattle Genetics: Brentuximab vedotin (SGN-35) Archivado el 16 de julio de 2011 en Wayback Machine.
4. Francisco, Joseph A; et al. (2003). "cAC10-vcMMAE, un conjugado anti-CD30–monometil auristatina E con actividad antitumoral potente y selectiva". Blood . 102 (4): 1458–1465. doi : 10.1182/blood-2003-01-0039 . PMID  12714494. S2CID  25746938.
5. A. Klement (13 de mayo de 2013). "Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (10/2013): 67 y siguientes.
6. Medical News Today: CuraGen anuncia la ampliación del ensayo de fase II CR011-vcMMAE en cáncer de mama avanzado
7. Diccionario de medicamentos del NCI : Glembatumumab vedotin
8. Pereira, DS; Guevara, CI; Jin, L; Mbong, N; Verlinsky, A; Hsu, SJ; Aviña, H; Karki, S; Abad, JD; Yang, P; Moon, SJ; Malik, F; Choi, MY; An, Z; Morrison, K; Challita-Eid, PM; Doñate, F; Joseph, IB; Kipps, TJ; Dick, JE; Stover, DR (2015). "AGS67E, un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD37 monometil auristatina E como posible agente terapéutico para neoplasias malignas de células B/T y leucemia mieloide aguda: un nuevo papel para CD37 en la leucemia mieloide aguda". Mol Cancer Ther . 14 (7): 1650–60. doi :10.1158/1535-7163.MCT-15-0067. Número de modelo : PMID 25934707  . 
9. Un estudio de dosis crecientes de AGS67E administradas como monoterapia en sujetos con neoplasias linfoides refractarias o recidivantes
10. Coleman, Robert L; Lorusso, Domenica; Gennigens, Christine; González-Martín, Antonio; Randall, Leslie; Cibula, David; Lund, Bente; Woelber, Linn; Pignata, Sandro; Forget, Frederic; Redondo, Andrés (mayo de 2021). "Eficacia y seguridad de tisotumab vedotin en cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico previamente tratado (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo, de fase 2". The Lancet Oncology . 22 (5): 609–619. doi :10.1016/S1470-2045(21)00056-5. PMID  33845034. S2CID  233223114.
11. Ensayos clínicos de indusatumab vedotin (MLN-0264). Marzo de 2015