La metátesis de cierre de anillo ( RCM ) es una variación ampliamente utilizada de la metátesis de olefinas en química orgánica para la síntesis de varios anillos insaturados mediante la metátesis intramolecular de dos alquenos terminales , que forma el cicloalqueno como isómeros E o Z y etileno volátil . [1] [2]
Los tamaños de anillo sintetizados más comúnmente están entre 5 y 7 átomos; [3] sin embargo, las síntesis reportadas incluyen macroheterociclos de 45 a 90 miembros. [4] [5] [6] Estas reacciones están catalizadas por metales y se desarrollan a través de un intermediario metalaciclobutano . [7] Fue publicado por primera vez por Dider Villemin en 1980 describiendo la síntesis de un precursor de exaltolida, [8] y luego fue popularizado por Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock , quienes compartieron el Premio Nobel de Química , junto con Yves Chauvin. , en 2005 por su trabajo combinado en metátesis de olefinas . [9] [10] RCM es uno de los favoritos entre los químicos orgánicos debido a su utilidad sintética en la formación de anillos, a los que antes era difícil acceder de manera eficiente, y su amplio alcance de sustrato. [11] Dado que el único subproducto importante es el etileno , estas reacciones también pueden considerarse económicas atómicas , una preocupación cada vez más importante en el desarrollo de la química verde . [7]
Hay varias revisiones publicadas sobre la metátesis de cierre de anillos. [2] [3] [12] [13]
El primer ejemplo de metátesis con cierre de anillo fue informado por Dider Villemin en 1980 cuando sintetizó un precursor de exaltolida utilizando una ciclación de metátesis catalizada por WCl 6 /Me 4 Sn con un rendimiento del 60-65 % dependiendo del tamaño del anillo (A) . [8] En los meses siguientes, Jiro Tsuji informó sobre una reacción de metátesis similar que describe la preparación de un macrólido catalizado por WCl 6 y dimetiltitanoceno (Cp 2 TiMe 2 ) con un modesto rendimiento del 17,9 % (B) . [14] Tsuji describe la reacción de metátesis de olefinas como “…potencialmente útil en la síntesis orgánica” y aborda la necesidad de desarrollar un catalizador más versátil para tolerar varios grupos funcionales.
En 1987, Siegfried Warwel y Hans Kaitker publicaron una síntesis de macrociclos simétricos mediante una dimerización por metátesis cruzada de cicloolefinas iniciales para producir dienos C14 , C18 y C20 con un rendimiento del 58-74%, así como C16 con un rendimiento del 30%. rendimiento, utilizando Re 2 O 7 sobre Al 2 O 3 y Me 4 Sn para la activación del catalizador. [15]
Después de una década desde su descubrimiento inicial, Grubbs y Fu publicaron dos informes influyentes en 1992 que detallaban la síntesis de heterociclos O y N mediante RCM utilizando catalizadores de alquilideno de molibdeno de Schrock, que habían demostrado ser más robustos y tolerantes a grupos funcionales que los catalizadores de cloruro de tungsteno. [16] [17] La ruta sintética permitió el acceso a dihidropiranos con alto rendimiento (89-93%) a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. [16] Además, la síntesis de pirrolinas , tetrahidropiridinas y amidas sustituidas se ilustró con un rendimiento de modesto a alto (73-89%). [17] La fuerza impulsora de la reacción de ciclación se atribuyó a la favorabilidad entrópica al formar dos moléculas por una molécula de material de partida. La pérdida de la segunda molécula, el etileno , un gas muy volátil, impulsa la reacción en dirección directa según el principio de Le Châtelier . [dieciséis]
En 1993, Grubbs y otros no sólo publicaron un informe sobre la síntesis de carbociclos utilizando un catalizador de molibdeno, [18] sino que también detallaron el uso inicial de un nuevo complejo de rutenio carbeno para reacciones de metátesis, que más tarde se convirtió en un catalizador popular debido a su extraordinaria utilidad. Los catalizadores de rutenio no son sensibles al aire ni a la humedad, a diferencia de los catalizadores de molibdeno. [19] Los catalizadores de rutenio, más conocidos como catalizadores de Grubbs , así como los catalizadores de molibdeno, o catalizadores de Schrock , todavía se utilizan hoy en día para muchas reacciones de metátesis, incluida la RCM. En general, se demostró que las reacciones RCM catalizadas por metales eran muy efectivas en las reacciones de formación de enlaces CC y resultarían de gran importancia en la síntesis orgánica , la biología química , la ciencia de los materiales y varios otros campos para acceder a una amplia variedad de compuestos insaturados y altamente funcionalizados. análogos cíclicos. [2] [3]
El mecanismo de metátesis de olefinas catalizada por metales de transición ha sido ampliamente investigado durante los últimos cuarenta años. [20] RCM se somete a una vía mecanística similar a la de otras reacciones de metátesis de olefinas , como la metátesis cruzada (CM), la polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) y la metátesis de dieno acíclico (ADMET) . [21] Dado que todos los pasos del ciclo catalítico se consideran reversibles, es posible que algunas de estas otras vías se crucen con RCM dependiendo de las condiciones de reacción y los sustratos. [12] En 1971, Chauvin propuso la formación de un metalociclobutano intermedio a través de una cicloadición [2+2] [21] [22] que luego se cicloelimina para producir el mismo alqueno y especie catalítica (una vía no productiva) o producir una nueva. especies catalíticas y un alquilideno (una vía productiva). [23] Este mecanismo ha sido ampliamente aceptado entre los químicos y sirve como modelo para el mecanismo RCM. [24]
La iniciación se produce mediante la sustitución del ligando alqueno del catalizador por un sustrato. Este proceso se produce mediante la formación de un nuevo alquilideno mediante una ronda de cicloadición [2+2] y cicloeliminación. En el caso de los catalizadores de Grubbs también se produce la asociación y disociación de un ligando de fosfina . [25] En una reacción RCM, el alquilideno sufre una cicloadición intramolecular [2+2] con el segundo alqueno terminal reactivo en la misma molécula, en lugar de una adición intermolecular de una segunda molécula de material de partida, una reacción secundaria competitiva común que puede conducir a la polimerización [26] La cicloeliminación del intermediario metalaciclobutano forma el producto RCM deseado junto con una especie [M]=CH 2 , o alquilideno , que vuelve a entrar en el ciclo catalítico. Si bien la pérdida de etileno volátil es una fuerza impulsora para la RCM, [24] también se genera por reacciones de metátesis competitivas y, por lo tanto, no puede considerarse la única fuerza impulsora de la reacción. [2]
La reacción puede estar bajo control cinético o termodinámico dependiendo de las condiciones exactas de reacción, el catalizador y el sustrato. Los anillos comunes, cicloalquenos de 5 a 7 miembros, tienen una alta tendencia a formarse y a menudo están bajo un mayor control termodinámico debido a la favorabilidad entálpica de los productos cíclicos, como lo demostraron Illuminati y Mandolini sobre la formación de anillos de lactona . [27] Los anillos más pequeños, entre 5 y 8 átomos, son termodinámicamente más favorecidos que los anillos medianos a grandes debido a la menor tensión del anillo . La tensión del anillo surge de ángulos de unión anormales que resultan en un mayor calor de combustión en relación con la contraparte lineal. [27] Si el producto RCM contiene una olefina filtrada, la polimerización se vuelve preferible a través de la polimerización por metátesis con apertura de anillo de la olefina recién formada. [28] Los anillos medianos en particular tienen una mayor tensión anular, en parte debido a mayores interacciones transanulares de lados opuestos del anillo, pero también a la incapacidad de orientar la molécula de tal manera que evite penalizar las interacciones torpes . [27] [29] Se puede considerar que RCM tiene un sesgo cinético si los productos no pueden volver a entrar en el ciclo catalítico o interconvertirse a través de un equilibrio. Una distribución cinética de productos podría dar lugar principalmente a productos RCM o a oligómeros y polímeros, que suelen estar desfavorecidos. [2]
Con la llegada de catalizadores más reactivos, se observa con bastante frecuencia un RCM en equilibrio, lo que puede conducir a una mayor distribución del producto. El mecanismo se puede ampliar para incluir diversas reacciones de equilibrio en competencia, así como indicar dónde se forman diversos productos secundarios a lo largo de la ruta de reacción, como los oligómeros. [30]
Aunque la reacción todavía está bajo control termodinámico, al inicio de la reacción se forma un producto cinético inicial , que puede ser una dimerización u oligomerización del material de partida, como resultado de una mayor reactividad del catalizador. La mayor actividad del catalizador también permite que los productos de olefina vuelvan a entrar en el ciclo catalítico mediante la adición de alqueno no terminal al catalizador. [2] [31] [32] Debido a la reactividad adicional en las olefinas filtradas, se observa una distribución equilibrada de los productos; sin embargo, este equilibrio puede alterarse mediante una variedad de técnicas para invertir las proporciones del producto a favor del producto RCM deseado. [33] [34]
Dado que la probabilidad de que los grupos reactivos de la misma molécula se encuentren entre sí es inversamente proporcional al tamaño del anillo, la cicloadición intramolecular necesaria se vuelve cada vez más difícil a medida que aumenta el tamaño del anillo. Esta relación significa que la RCM de anillos grandes a menudo se realiza en alta dilución (0,05 - 100 mM) (A) [2] [35] para reducir las reacciones intermoleculares ; mientras que el RCM de anillos comunes se puede realizar en concentraciones mayores, incluso puro en casos raros. [36] [37] La reacción de equilibrio puede conducirse a los productos termodinámicos deseados aumentando la temperatura (B) , para disminuir la viscosidad de la mezcla de reacción y por lo tanto aumentar el movimiento térmico, así como aumentar o disminuir el tiempo de reacción (C) . [30] [38]
También se ha demostrado que la elección del catalizador (D) es crítica para controlar la formación de productos. A continuación se muestran algunos de los catalizadores comúnmente utilizados en la metátesis de cierre de anillo. [11] [39] [40] [41]
La metátesis de cierre de anillo ha demostrado utilidad en la síntesis de anillos de 5 a 30 miembros, [42] policiclos y heterociclos que contienen átomos como N , O , S , P e incluso Si . [2] [3] [43] [44] Debido a la tolerancia de grupos funcionales de las reacciones RCM modernas, la síntesis de compuestos estructuralmente complejos que contienen una variedad de grupos funcionales como epóxidos , cetonas , alcoholes , éteres , aminas , amidas y muchos otros se pueden lograr más fácilmente que con los métodos anteriores. Los heterociclos de oxígeno y nitrógeno dominan debido a su abundancia en productos naturales y farmacéuticos. A continuación se muestran algunos ejemplos (el alqueno rojo indica el enlace CC formado a través de RCM). [3]
Además de los alquenos terminales, se han utilizado alquenos tri y tetrasustituidos en reacciones RCM para producir productos de olefinas cíclicas sustituidas. [32] La metátesis de cierre de anillos también se ha utilizado para ciclar anillos que contienen un alquino para producir un nuevo alqueno terminal , o incluso someterse a una segunda ciclación para formar bicicletas. Este tipo de reacción se conoce más formalmente como metátesis de cierre de anillo enino . [7] [45]
En las reacciones RCM, se pueden formar dos posibles isómeros geométricos , ya sea el isómero E o el Z. La estereoselectividad depende del catalizador, la tensión del anillo y el dieno de partida. En anillos más pequeños, los isómeros Z- predominan como el producto más estable, lo que refleja la minimización de la deformación del anillo. [46] En los macrociclos, el isómero E a menudo se obtiene como resultado del sesgo termodinámico en las reacciones RCM, ya que los isómeros E son más estables en comparación con los isómeros Z. Como tendencia general, los catalizadores de rutenio NHC (carbeno N-heterocíclico) favorecen la selectividad por E para formar el isómero trans. Esto se debe en parte al choque estérico entre los sustituyentes, que adoptan una configuración trans como la conformación más estable en el intermediario metalaciclobutano, para formar el isómero E. [21] La síntesis de isómeros Z estereopuros se lograba previamente mediante metátesis de alquinos con cierre de anillo . Sin embargo, en 2013, Grubbs informó sobre el uso de un catalizador quelante de rutenio para producir macrociclos Z con alta selectividad. La selectividad se atribuye al aumento del choque estérico entre los ligandos del catalizador y el intermedio de metalaciclobutano que se forma. Las interacciones estéricas aumentadas en el estado de transición conducen a la olefina Z en lugar de la olefina E , porque el estado de transición requerido para formar el isómero E es muy desfavorable. [47]
Los aditivos también se utilizan para anular las preferencias conformacionales, aumentar la concentración de la reacción y quelar grupos altamente polares, como ésteres o amidas , que pueden unirse al catalizador. [2] El isopropóxido de titanio (Ti(O i Pr) 4 ) se usa comúnmente para quelar grupos polares para prevenir el envenenamiento del catalizador y, en el caso de un éster, el ácido de Lewis de titanio se une al oxígeno del carbonilo. Una vez que el oxígeno está quelado con el titanio, ya no puede unirse al rutenio metálico del catalizador, lo que daría como resultado la desactivación del catalizador. Esto también permite que la reacción se realice a una concentración efectiva más alta sin dimerización del material de partida. [48]
Otro ejemplo clásico es el uso de un ácido de Lewis voluminoso para formar el isómero E de un éster sobre el isómero Z preferido para la ciclolactonización de anillos medianos. En un estudio, se añadió tris (2,6-difenilfenóxido) de aluminio (ATPH) para formar una lactona de 7 miembros. El aluminio se une al oxígeno del carbonilo, forzando a los voluminosos grupos de difenilfenóxido a acercarse al compuesto éster. Como resultado, el éster adopta el isómero E para minimizar las interacciones estéricas penalizadoras. Sin el ácido de Lewis , sólo se observó el anillo dímero de 14 miembros. [49]
Al orientar la molécula de tal manera que los dos alquenos reactivos estén muy cerca, se minimiza el riesgo de metátesis cruzada intermolecular .
Muchas reacciones de metátesis con catalizadores de rutenio se ven obstaculizadas por una isomerización no deseada del doble enlace recién formado, y se cree que los hidruros de rutenio que se forman como reacción secundaria son los responsables. En un estudio [50] se encontró que la isomerización se suprime en la reacción RCM del éter dialílico con aditivos específicos capaces de eliminar estos hidruros . Sin aditivo, el producto de reacción es 2,3-dihidrofurano y no el 2,5-dihidrofurano esperado (junto con la formación de gas etileno ). Los captadores de radicales , como TEMPO o fenol , no suprimen la isomerización ; sin embargo, aditivos como la 1,4-benzoquinona o el ácido acético previenen con éxito la isomerización no deseada . Ambos aditivos son capaces de oxidar los hidruros de rutenio , lo que puede explicar su comportamiento.
Otro problema común asociado con RCM es el riesgo de degradación del catalizador debido a la alta dilución requerida para algunas ciclaciones. La alta dilución también es un factor limitante en aplicaciones industriales debido a la gran cantidad de desechos generados por reacciones a gran escala a baja concentración. [2] Se han realizado esfuerzos para aumentar la concentración de la reacción sin comprometer la selectividad. [51]
La metátesis de cierre de anillos se ha utilizado históricamente en numerosas síntesis orgánicas y continúa utilizándose hoy en la síntesis de una variedad de compuestos. Los siguientes ejemplos son sólo representativos de la amplia utilidad de RCM, ya que existen numerosas posibilidades. Para ver ejemplos adicionales, consulte los numerosos artículos de revisión. [2] [3] [13] [42]
La metátesis de cierre de anillo es importante en la síntesis total . Un ejemplo es su uso en la formación del anillo de 12 miembros en la síntesis del ciclofano floresólido natural . La floresolida B se aisló de una ascidia del género Apidium y mostró citotoxicidad contra las células tumorales KB. En 2005, KC Nicolaou y otros completaron una síntesis de ambos isómeros mediante metátesis de cierre de anillo en etapa tardía utilizando el catalizador Grubbs de segunda generación para producir una mezcla de isómeros E y Z (1:3 E/Z ) con un rendimiento del 89 %. . Aunque está presente un centro proquiral , el producto es racémico . La florolida es un atropisómero a medida que se forma un nuevo anillo (debido a restricciones estéricas en el estado de transición) que pasa por la parte frontal del grupo carbonilo y no por la parte posterior. Luego, el grupo carbonilo bloquea el anillo permanentemente en su lugar. Luego se separaron los isómeros E/Z y luego se eliminó el grupo protector nitrobenzoato de fenol en la etapa final mediante carbonato de potasio para producir el producto final y el isómero Z no natural. [52]
En 1995, Robert Grubbs y otros destacaron la estereoselectividad posible con RCM. El grupo sintetizó un dieno con un enlace de hidrógeno interno formando un giro β. El enlace de hidrógeno estabilizó el precursor del macrociclo colocando ambos dienos muy cerca, preparados para la metátesis. Después de someter una mezcla de diastereómeros a las condiciones de reacción, sólo se obtuvo un diastereómero del giro β de olefina. Luego se repitió el experimento con los péptidos ( S,S,S ) y ( R,S,R ) . Sólo el diastereómero ( S,S,S ) fue reactivo, lo que ilustra la configuración necesaria para que sea posible el cierre del anillo. La configuración absoluta del producto de olefina imita la del péptido disulfuro de Balaram. [53]
La tensión del anillo en anillos de 8 a 11 átomos ha demostrado ser un desafío para RCM; sin embargo, hay muchos casos en los que se han sintetizado estos sistemas cíclicos. [3] En 1997, Fürstner informó sobre una síntesis fácil para acceder a la cetolactona de jazmín ( E/Z ) a través de un paso final de RCM. En ese momento, no se había formado ningún anillo previo de 10 miembros a través de RCM, y las síntesis previas a menudo eran largas e implicaban una macrolactonización para formar la decanolida. Al agregar el dieno y el catalizador durante un período de 12 horas al tolueno a reflujo, Fürstner pudo evitar la oligomerización y obtener ambos isómeros E/Z con un rendimiento del 88%. El CH 2 Cl 2 favoreció la formación del isómero Z en una proporción de 1:2,5 ( E/Z ), mientras que el tolueno solo proporcionó una mezcla de 1:1,4 ( E/Z ). [54]
En 2000, Alois Fürstner informó sobre una síntesis de ocho pasos para acceder al (-) -balanol utilizando RCM para formar un intermedio de heterociclo de 7 miembros. El balanol es un metabolito aislado de erticiullium balanoides y muestra una acción inhibidora de la proteína quinasa C (PKC) . En la etapa de metátesis de cierre del anillo, se usó un complejo de rutenio-indenilideno como precatalizador para producir el anillo deseado de 7 miembros con un rendimiento del 87%. [55]
En 2002, Stephen F. Martin y otros informaron sobre la síntesis de 24 pasos de manzamina A con dos pasos de metátesis de cierre de anillo para acceder al alcaloide policíclico . [56] El producto natural fue aislado de esponjas marinas frente a la costa de Okinawa. La manzamina es un buen objetivo debido a su potencial como compuesto antitumoral. El primer paso de RCM fue formar el anillo D de 13 miembros únicamente como isómero Z con un rendimiento del 67%, un contraste único con el habitual isómero E favorito de la metátesis. Después de transformaciones adicionales, se usó el segundo RCM para formar el anillo E de 8 miembros con un rendimiento del 26% usando un catalizador estequiométrico de Grubbs de primera generación. La síntesis destaca la capacidad de reacciones de metátesis de tolerancia de grupos funcionales, así como la capacidad de acceder a moléculas complejas de diferentes tamaños de anillo. [56]
En 2003, Danishefsky y otros informaron sobre la síntesis total de (+)-migrastatina , un macrólido aislado de Streptomyces que inhibía la migración de células tumorales. [57] El macrólido contiene un heterociclo de 14 miembros que se formó a través de RCM. La reacción de metátesis produjo la migrastatina protegida con un rendimiento del 70 % como solo el isómero ( E,E,Z ). Se informa que esta selectividad surge de la preferencia por que el catalizador de rutenio se agregue primero a la olefina menos impedida y luego se cicle hasta la olefina más accesible. La desprotección final del éter silílico produjo (+)-migrastatina . [57]
En general, la metátesis de cierre de anillo es una reacción muy útil para obtener fácilmente compuestos cíclicos de diferentes tamaños y composición química; sin embargo, tiene algunas limitaciones, como una alta dilución, selectividad e isomerización no deseada.