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Interleucina 33

La interleucina 33 ( IL-33 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL33 . [5]

La interleucina 33 es un miembro de la familia IL-1 que impulsa de forma potente la producción de citocinas asociadas a los linfocitos T colaboradores 2 (Th2) (p. ej., IL-4 ). La IL33 es un ligando de ST2 ( IL1RL1 ), un receptor de la familia IL-1 que se expresa en gran medida en las células Th2 , los mastocitos y los linfocitos innatos del grupo 2. [6 ]

La IL-33 se expresa en una amplia variedad de tipos de células, incluidos fibroblastos , mastocitos , células dendríticas , macrófagos , osteoblastos , células endoteliales y células epiteliales . [7]

Estructura

La IL-33 es un miembro de la superfamilia de citocinas IL-1, una determinación basada en parte en la estructura de trébol β de las moléculas, un tipo de estructura conservada descrita en otras citocinas IL-1, incluidas IL-1α, IL-1β, IL-1Ra e IL-18 . En esta estructura, las 12 hebras β del trébol β están dispuestas en tres pseudorrepeticiones de cuatro unidades de hebra β, de las cuales la primera y la última hebra β son duelas antiparalelas en un barril β de seis hebras, mientras que la segunda y la tercera hebra β de cada repetición forman una horquilla β que se asienta sobre el barril β. La IL-33 es un ligando que se une a un miembro de la familia de receptores de alta afinidad ST2. El complejo de estas dos moléculas con IL-1RAcP indica una formación de complejo ternario. El área de unión parece ser una mezcla de regiones polares y no polares que crean una unión específica entre el ligando y el receptor. Se ha demostrado que la interfaz entre las moléculas es extensa. Los datos estructurales de la molécula IL-33 se determinaron mediante RMN en solución y dispersión de rayos X de ángulo pequeño. [8]

Función

La interleucina 33 (IL-33) es una citocina que pertenece a la superfamilia IL-1 . La IL-33 induce a las células T colaboradoras , mastocitos , eosinófilos y basófilos a producir citocinas de tipo 2. Esta citocina se denominaba anteriormente NF-HEV ' factor nuclear (NF) en las vénulas endoteliales altas ' (HEV) ya que se identificó originalmente en estas células especializadas. [9] La IL-33 actúa intracelularmente como un factor nuclear y extracelularmente como una citocina.

Papel como alarmante

Las alarminas, también conocidas como patrones moleculares asociados al peligro (DAMP, por sus siglas en inglés), son moléculas endógenas que liberan las células estresadas, dañadas o moribundas. Desempeñan un papel crucial en la respuesta inmunitaria al alertar al sistema inmunitario sobre daños o peligros en los tejidos. La forma proinflamatoria bioactiva de IL-33 se libera a partir de células necróticas, pero no apoptóticas, lo que la clasifica como alarmina. La IL-33 liberada a partir del tejido dañado durante la infección viral estimula directamente a las células T CD8+ citotóxicas para la generación eficiente de una respuesta de memoria-recuerdo e inmunidad antiviral. [10] [11]

Papel nuclear

La IL-33 se encuentra constitutivamente ubicada en el núcleo de las células estructurales de humanos y ratones [12] y tiene un dominio hélice-giro-hélice [9] que presumiblemente le permite unirse al ADN. Hay una escasez de investigación sobre el papel nuclear de la IL-33, pero los aminoácidos 40-58 en la IL-33 humana son suficientes para la localización nuclear y la unión de las histonas. [13] La IL-33 también interactúa con la histona metiltransferasa SUV39H1 [14] y la IL-33 murina parece interactuar con NF-κB . [15]

Función de las citocinas

Como citocina, la IL-33 interactúa con los receptores ST2 (también conocidos como IL1RL1 ) y la proteína accesoria del receptor de IL-1 ( IL1RAP ), activando moléculas intracelulares en las vías de señalización de las quinasas NF-κB y MAP que impulsan la producción de citocinas de tipo 2 (por ejemplo, IL-5 e IL-13 ) a partir de células Th 2 polarizadas . Se cree que la inducción de citocinas de tipo 2 por IL-33 in vivo induce los cambios patológicos graves observados en los órganos mucosos después de la administración de IL-33. [16] [17] La ​​IL-33 también es eficaz para revertir los síntomas similares al Alzheimer en ratones APP/PS1, al revertir la acumulación y prevenir la nueva formación de placas amiloides. [18]

Regulación

Extracelularmente, la IL-33 se oxida rápidamente. El proceso de oxidación da como resultado la formación de dos puentes disulfuro y un cambio en la conformación de la molécula, lo que le impide unirse a su receptor, ST2. Se cree que esto limita el alcance y la duración de la acción de la IL-33. [19]

Importancia clínica

La IL-33 se ha asociado con varios estados de enfermedad a través de estudios de asociación de todo el genoma : asma, [20] alergia, [21] endometriosis , [22] y fiebre del heno. [23] En particular, un polimorfismo de un solo nucleótido rs928413 (A/G), se encuentra en la región 5′ corriente arriba del gen IL33, y su alelo menor “G” se identificó como una variante susceptible para el desarrollo del asma infantil temprana [24] y el asma atópica [25] . El alelo rs928413(G) crea un sitio de unión para el factor de transcripción de la proteína 1 de unión al elemento sensible al AMPc que puede explicar el efecto negativo del alelo menor “G” rs928413 en el desarrollo del asma. [26] El alelo “T” del polimorfismo rs4742170 ubicado en el segundo intrón del gen IL33 se relacionó con un fenotipo de sibilancia específico (sibilancia de inicio intermedio). [27] El alelo de riesgo “T” rs4742170 interrumpe la unión del factor de transcripción GR al potenciador putativo IL33, lo que puede explicar el efecto negativo del alelo de riesgo rs4742170 (T) en el desarrollo del fenotipo de sibilancia que se correlaciona fuertemente con la sensibilización alérgica en la infancia. [28]

Esta proteína es una de las muchas que actúan como citocina y señalan la inflamación en el cuerpo al actuar sobre los macrófagos, neutrófilos, células B, células Th2, eosinófilos, basófilos y mastocitos. [29] También se cree que esta proteína causa la picazón asociada con la dermatitis . La proteína IL-33 reside en los queratinocitos de la piel y cuando se somete a irritación o condiciones alérgicas se comunicará con las neuronas sensoriales cercanas e iniciará una sensación de picazón. [30] En ratones knock out de IL-33, se descubrió que la IL-33 nuclear está asociada con la cicatrización de heridas, ya que los ratones sin la proteína sanaron significativamente más lento que los ratones con la proteína IL-33. [31] Los niveles elevados de IL-33 están asociados con el asma. [32]

En ratones, se descubrió que IL-33 afecta la producción de péptidos de metionina-encefalina en los linfocitos innatos del grupo 2 , lo que a su vez promueve la aparición de adipocitos beige , lo que conduce a un mayor gasto de energía y una disminución de la adiposidad . [33]

Se han descrito niveles elevados de IL-33 en algunos pacientes con carcinomas de pulmón de células no pequeñas. La fuente de los niveles séricos elevados de IL-33 durante las primeras etapas podría ser el epitelio bronquial y vascular. [34] La supresión de IL-33 mostró un menor crecimiento de carcinomas de pulmón de células no pequeñas, mientras que la sobreexpresión de IL-33 resultó en un mayor crecimiento. El bloqueo de IL-33 redujo el crecimiento de carcinomas de pulmón de células no pequeñas humanos. El bloqueo de IL-33 en ratones modelo I inhibió el crecimiento tumoral en ratones inmunodeficientes. [35] [36]

En el modelo de carcinoma de colon de ratón, las células del estroma tumoral expresaron IL-33, mientras que las células del carcinoma de colon no expresaron ST2 con o sin estimulación con IL-33. El modelo knock-out de IL-33 tuvo un mayor crecimiento tumoral que el de tipo salvaje. De manera similar, la expresión de IFN-γ aumentó en el modelo knock-out de IL-33, así como el número de células T reguladoras y células T CD8+. [37]

La degeneración macular relacionada con la edad es una enfermedad de la retina que produce neovascularización y, por lo tanto, deterioro de la visión. El tratamiento actual incluye la administración de anti-VEGF, pero no es suficiente. Las células epiteliales pigmentarias de la retina pueden expresar IL-33 tanto a nivel de ARNm como de proteína. La expresión de IL-33 aumenta durante los estímulos inflamatorios. IL-33 puede inhibir fibroblastos y células endoteliales que expresan ST2, lo que puede conducir a una angiogénesis reducida. [38]

En un modelo murino de asma crónica, la administración de anti-IL-33 disminuyó la respuesta inmunitaria inducida por antígenos. Se encontraron resultados similares en ratones deficientes en ST2. Las células linfoides innatas activadas por IL-33 2 permanecieron en los ganglios linfáticos durante varias semanas. Se formaron células CD4+ Th2 después de la exposición repetida a IL-33. Este tipo de células produjo una gran cantidad de IL-5. [39]

La inflamación crónica es característica de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) . En condiciones normales, la IL-33 está presente en el tejido intestinal sano, pero durante las condiciones inflamatorias su expresión aumenta. Sin embargo, la IL-33 también tiene un papel protector en condiciones inflamatorias y está involucrada en la cicatrización de heridas. [40]

En el cerebro, la IL-33 se expresa en oligodendrocitos y astrocitos y está implicada en la fisiopatología de la hemorragia intracerebral. [41]

Referencias

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Enlaces externos

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