La HPPD se clasifica dentro de una clase de enzimas oxigenasas que generalmente utilizan α-cetoglutarato y oxígeno diatómico para oxigenar u oxidar una molécula objetivo. [5] Sin embargo, el HPPD se diferencia de la mayoría de las moléculas de esta clase debido al hecho de que no utiliza α-cetoglutarato y solo utiliza dos sustratos mientras agrega ambos átomos de oxígeno diatómico al producto, homogentisato. [6] La reacción HPPD se produce a través de un cambio NIH e implica la descarboxilación oxidativa de un α-oxoácido, así como la hidroxilación del anillo aromático . El cambio NIH, que se ha demostrado mediante estudios de etiquetado de isótopos, implica la migración de un grupo alquilo para formar un carbocatión más estable . El cambio explica la observación de que C3 está unido a C4 en 4-hidroxifenilpiruvato pero a C5 en homogentisato. El mecanismo previsto de HPPD se puede ver en la siguiente figura:
Estructura
HPPD es una enzima que generalmente se une para formar tetrámeros en bacterias y dímeros en eucariotas y tiene una masa de subunidad de 40 a 50 kDa. [7] [8] [9] Al dividir la enzima en el extremo N y el extremo C, se notará que el extremo N varía en composición mientras que el extremo C permanece relativamente constante [10] (el extremo C en las plantas difiere ligeramente del extremo C en otros seres). En 1999 se creó la primera estructura de cristalografía de rayos X de HPPD [11] y desde entonces se ha descubierto que el sitio activo de HPPD está compuesto enteramente por residuos cerca del extremo C de la enzima. El sitio activo de HPPD no se ha mapeado completamente, pero se sabe que el sitio consiste en un ion de hierro rodeado por aminoácidos que se extienden hacia adentro desde las láminas beta (con la excepción de la hélice C-terminal). Si bien se sabe aún menos sobre la función del extremo N de la enzima, los científicos han descubierto que un solo cambio de aminoácido en la región N-terminal puede causar la enfermedad conocida como hawkinsinuria . [12]
Función
En casi todos los seres aeróbicos, la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa es responsable de convertir el 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisato . [13] Esta conversión es uno de los muchos pasos para romper la L -tirosina en acetoacetato y fumarato . [14] Si bien los productos generales de este ciclo se utilizan para crear energía, las plantas y los eucariotas de orden superior utilizan HPPD por una razón mucho más importante. En los eucariotas, la HPPD se utiliza para regular los niveles de tirosina en sangre y las plantas utilizan esta enzima para ayudar a producir los cofactores plastoquinona y tocoferol , que son esenciales para que la planta sobreviva. [15]
Relevancia de la enfermedad
El HPPD puede estar relacionado con uno de los trastornos metabólicos hereditarios más antiguos conocidos, conocido como alcaptonuria , que es causado por altos niveles de homogentisato en el torrente sanguíneo. [16] La HPPD también está directamente relacionada con la tirosinemia tipo III. [17] Cuando la concentración de la enzima HPPD activa es baja en el cuerpo humano, produce niveles altos de concentración de tirosina en la sangre, lo que puede causar un retraso mental leve al nacer, y degradación de la visión a medida que el paciente envejece. [18]
En la tirosinemia tipo I , una enzima diferente, la fumarilacetoacetato hidrolasa, está mutada y no funciona, lo que genera productos muy dañinos que se acumulan en el cuerpo. [19] La fumarylacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo haga la HPPD, por lo que los científicos que trabajan en la fabricación de herbicidas de la clase de inhibidores de la HPPD plantearon la hipótesis de que inhibir la HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se intentaron una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, se llevaron a cabo nitisinona y tuvieron éxito, lo que llevó a que la nitisinona se comercializara como medicamento huérfano . [20] [21]
Relevancia industrial
Debido al papel del HPPD en la producción de cofactores necesarios en las plantas, se comercializan varios herbicidas inhibidores del HPPD que bloquean la actividad de esta enzima y se están realizando investigaciones para encontrar otros nuevos. [22] [23]
Referencias
^ Fritze IM, Linden L, Freigang J, Auerbach G, Huber R, Steinbacher S (abril de 2004). "Las estructuras cristalinas de Zea mays y Arabidopsis 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". Fisiología de las plantas . 134 (4): 1388–400. doi : 10.1104/pp.103.034082. PMC 419816 . PMID 15084729.; renderizado con UCSF Chimera [1]
^ "Homo sapiens: reacción de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". MetaCiclo . SRI Internacional. 20 de agosto de 2012 . Consultado el 6 de junio de 2016 .
^ Kohlmeier M (2015). "Leucina". Metabolismo de nutrientes: estructuras, funciones y genes (2ª ed.). Prensa académica. págs. 385–388. ISBN9780123877840. Consultado el 6 de junio de 2016 .
^ Gunsior M, Ravel J, Challis GL, Townsend CA (enero de 2004). "Ingeniería de p-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa a una p-hidroximandelato sintasa y evidencia del intermedio de óxido de benceno propuesto en la formación de homogentisato". Bioquímica . 43 (3): 663–74. doi :10.1021/bi035762w. PMID 14730970.
^ Hausinger RP (2004). "Hidroxilasas dependientes de FeII / alfa-cetoglutarato y enzimas relacionadas". Reseñas críticas en bioquímica y biología molecular . 39 (1): 21–68. doi :10.1080/10409230490440541. PMID 15121720. S2CID 85784668.
^ Moran GR (enero de 2005). "4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 433 (1): 117–28. doi :10.1016/j.abb.2004.08.015. PMID 15581571.
^ Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (septiembre de 1975). "Purificación y propiedades de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa del hígado de aves". La Revista de Química Biológica . 250 (17): 6720–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40992-7 . PMID 1158879.
^ Lindblad B, Lindstedt G, Lindstedt S, Rundgren M (julio de 1977). "Purificación y algunas propiedades de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (I) humana". La Revista de Química Biológica . 252 (14): 5073–84. doi : 10.1016/S0021-9258(17)40160-8 . PMID 873932.
^ Buckthal DJ, Roche PA, Moorehead TJ, Forbes BJ, Hamilton GA (1987). "4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa de hígado de cerdo". Metabolismo de aminoácidos y aminas aromáticas . Métodos en enzimología. vol. 142, págs. 132–8. doi :10.1016/s0076-6879(87)42020-x. ISBN9780121820428. PMID 3298972.
^ Yang C, Pflugrath JW, Camper DL, Foster ML, Pernich DJ, Walsh TA (agosto de 2004). "La base estructural de la selectividad de los inhibidores herbicidas se revela mediante la comparación de estructuras cristalinas de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasas de plantas y mamíferos". Bioquímica . 43 (32): 10414–23. doi :10.1021/bi049323o. PMID 15301540.
^ Serre L, Sailland A, Sy D, Boudec P, Rolland A, Pebay-Peyroula E, Cohen-Addad C (agosto de 1999). "Estructura cristalina de Pseudomonas fluorescens 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa: una enzima implicada en la vía de degradación de la tirosina". Estructura . 7 (8): 977–88. doi : 10.1016/s0969-2126(99)80124-5 . PMID 10467142.
^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (noviembre de 2000). "Las mutaciones en el gen de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico son responsables de la tirosinemia tipo III y la hawkinsinuria". Genética molecular y metabolismo . 71 (3): 506–10. doi : 10.1006/mgme.2000.3085. PMID 11073718.
^ Zea-Rey AV, Cruz-Camino H, Vazquez-Cantu DL, Gutiérrez-García VM, Santos-Guzmán J, Cantú-Reyna C (27 de noviembre de 2017). "La incidencia de tirosinemia neonatal transitoria en una población mexicana" (PDF) . Revista de errores innatos del metabolismo y el cribado . 5 : 232640981774423. doi : 10.1177/2326409817744230 .
^ Knox WE, LeMay-Knox M (octubre de 1951). "La oxidación en el hígado de l-tirosina a acetoacetato a través de p-hidroxifenilpiruvato y ácido homogentísico". La revista bioquímica . 49 (5): 686–93. doi :10.1042/bj0490686. PMC 1197578 . PMID 14886367.
^ Mercer E, Goodwin T (1988). Introducción a la bioquímica vegetal (2ª ed.). Oxford: Prensa de Pérgamo. ISBN978-0-08-024922-3.
^ Garrod EA (1902). "La incidencia de la alcaptonuria: un estudio de individualidad química". Lanceta . 160 (4134): 1616-1620. doi :10.1016/s0140-6736(01)41972-6. PMC 2230159 . PMID 8784780.
^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (noviembre de 2000). "Las mutaciones en el gen de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico son responsables de la tirosinemia tipo III y la hawkinsinuria". Genética molecular y metabolismo . 71 (3): 506–10. doi : 10.1006/mgme.2000.3085. PMID 11073718.
^ Hühn R, Stoermer H, Klingele B, Bausch E, Fois A, Farnetani M, Di Rocco M, Boué J, Kirk JM, Coleman R, Scherer G (marzo de 1998). "Mutaciones nuevas y recurrentes del gen de la tirosina aminotransferasa en la tirosinemia tipo II". Genética Humana . 102 (3): 305–13. doi :10.1007/s004390050696. PMID 9544843. S2CID 19425434.
^ Organización Nacional de Enfermedades Raras. Guía del médico sobre tirosinemia tipo 1 Archivado el 11 de febrero de 2014 en la Wayback Machine.
^ Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, Smith LL, Prisbylla MP, Mutter LC, Lee DL (agosto de 1998). "Del problema toxicológico al uso terapéutico: el descubrimiento del modo de acción de la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona (NTBC), su toxicología y desarrollo como fármaco". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 21 (5): 498–506. doi :10.1023/A:1005458703363. PMID 9728330. S2CID 6717818.
^ "Descripción y marcas de nitisinona (vía oral) -". Clínica Mayo.
^ van Almsick A (2009). "Nuevos inhibidores de HPPD: un modo de acción comprobado como una nueva esperanza para resolver los problemas actuales de malezas". Perspectivas sobre el manejo de plagas . 20 (1): 27–30. doi : 10.1564/20feb09.
^ Jhala AJ, Kumar V, Yadav R y col. (2023). "Herbicidas inhibidores de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD): pasado, presente y futuro". Tecnología de malezas . 37 : 1–14. doi : 10.1017/mojado.2022.79 .
Otras lecturas
Saito I, Chujo Y, Shimazu H, Yamane M, Matsuura T (septiembre de 1975). "Oxidación no enzimática del ácido p-hidroxifenilpirúvico con oxígeno singlete a ácido homogentísico. Un modelo para la acción de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 97 (18): 5272–7. doi :10.1021/ja00851a042. PMID 1165361.
Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (septiembre de 1975). "Purificación y propiedades de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa del hígado de aves". La Revista de Química Biológica . 250 (17): 6720–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40992-7 . PMID 1158879.
Johnson-Winters K, Purpero VM, Kavana M, Nelson T, Moran GR (febrero de 2003). "(4-hidroxifenil)piruvato dioxigenasa de Streptomyces avermitilis: la base para la adición ordenada de sustrato". Bioquímica . 42 (7): 2072–80. doi :10.1021/bi026499m. PMID 12590595.