stringtranslate.com

Receptor huérfano alfa relacionado con RAR

El receptor huérfano alfa relacionado con RAR ( RORα ), también conocido como NR1F1 (subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo F, miembro 1) es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen RORA . [5] RORα participa en la regulación transcripcional de algunos genes implicados en el ritmo circadiano . [6] En ratones, RORα es esencial para el desarrollo del cerebelo [7] [8] a través de la regulación directa de los genes expresados ​​en las células de Purkinje. [9] También desempeña un papel esencial en el desarrollo de las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y los animales mutantes son deficientes en ILC2. [10] [11] Además, aunque están presentes en cantidades normales, las células ILC3 y Th17 de los ratones deficientes en RORα son defectuosas para la producción de citocinas . [12]

Descubrimiento

Las primeras tres isoformas humanas de RORα fueron clonadas y caracterizadas inicialmente como receptores nucleares en 1994 por Giguère y colegas, cuando se estudió por primera vez su estructura y función. [13]

A principios de la década de 2000, varios estudios demostraron que RORα muestra patrones rítmicos de expresión en un ciclo circadiano en el hígado , el riñón , la retina y el pulmón . [14] Es interesante señalar que fue en esta época cuando se descubrió que la abundancia de RORα era circadiana en el núcleo supraquiasmático de los mamíferos . [15] RORα es necesario para los ritmos circadianos normales en ratones , [16] lo que demuestra su importancia en la cronobiología .

Estructura

La proteína codificada por este gen es miembro de la subfamilia NR1 de receptores nucleares de hormonas. [16] En humanos, se han identificado 4 isoformas de RORα, que se generan a través de splicing alternativo y uso de promotores , y exhiben expresión diferencial específica de tejido. La estructura proteica de RORα consta de cuatro grupos funcionales canónicos: un dominio N-terminal (A/B), un dominio de unión al ADN que contiene dos dedos de zinc , un dominio bisagra y un dominio de unión al ligando C-terminal . Dentro de la familia ROR, el dominio de unión al ADN está altamente conservado, y el dominio de unión al ligando está solo moderadamente conservado. [14] Diferentes isoformas de RORα tienen diferentes especificidades de unión y fortalezas de actividad transcripcional . [5]

Regulación del ritmo circadiano

El reloj circadiano central de los mamíferos es un bucle de retroalimentación negativa que consta de Per1/Per2 , Cry1/Cry2 , Bmal1 y Clock . [15] Este bucle de retroalimentación se estabiliza a través de otro bucle que implica la regulación transcripcional de Bmal1 . [17] La ​​transactivación de Bmal1 se regula a través del elemento de respuesta (RRE) ROR/REV-ERB aguas arriba en el promotor Bmal1 , al que se unen RORα y REV-ERBα . [17] Este bucle regulador estabilizador en sí mismo es inducido por el heterodímero Bmal1/Clock , que induce la transcripción de RORα y REV-ERBα . [15] RORα, que activa la transcripción de Bmal1 , y REV-ERBα, que reprime la transcripción de Bmal1 , compiten para unirse al RRE. [17] Se cree que este circuito de retroalimentación que regula la expresión de Bmal1 estabiliza el mecanismo del reloj central, ayudando a protegerlo contra los cambios en el entorno . [17]

Mecanismo

La asociación específica con elementos ROR (RORE) en regiones reguladoras es necesaria para la función de RORα como activador transcripcional. [18] RORα logra esto mediante la unión específica a un motivo central de consenso en RORE, RGGTCA. Esta interacción es posible a través de la asociación del primer dedo de zinc de RORα con el motivo central en el surco mayor, la P-box, y la asociación de su extensión C-terminal con la región rica en AT en la región 5' de RORE. [16]

Homología

RORα, RORβ y RORγ son todos activadores transcripcionales que reconocen elementos de respuesta a ROR. [19] ROR-alfa se expresa en una variedad de tipos de células y está involucrado en la regulación de varios aspectos del desarrollo, respuestas inflamatorias y desarrollo de linfocitos . [20] Las isoformas de RORα (RORα1 a RORα3) surgen a través del procesamiento alternativo del ARN, con RORα2 y RORα3 compartiendo una región amino-terminal diferente de RORα1. [5] A diferencia de RORα, RORβ se expresa en tejidos del Sistema Nervioso Central (SNC) involucrados en el procesamiento de información sensorial y en la generación de ritmos circadianos , mientras que RORγ es fundamental en la organogénesis de los ganglios linfáticos y la timopoyesis . [20]

Los dominios de unión al ADN del receptor huérfano DHR3 en Drosophila muestran una homología especialmente estrecha dentro de las regiones amino y carboxi adyacentes a la segunda región del dedo de zinc en RORα, lo que sugiere que este grupo de residuos es importante para las funcionalidades de las proteínas. [5]

PDP1 y VRI en Drosophila regulan los ritmos circadianos al competir por el mismo sitio de unión, la caja VP, de manera similar a cómo ROR y REV-ERB se unen competitivamente a RRE. [17] PDP1 y VRI constituyen un bucle de retroalimentación y son homólogos funcionales de ROR y REV-ERB en mamíferos. [17]

Se han identificado ortólogos directos de este gen en ratones y humanos.

El pseudogén HC2 del citocromo c humano y RORα comparten una organización genómica superpuesta con el pseudogén HC2 ubicado dentro de la unidad de transcripción RORα2. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos deducidas del pseudogén procesado por el citocromo c están en la cadena con sentido , mientras que las del exón amino-terminal de RORα2 están en la cadena antisentido. [5]

Interacciones

Como objetivo farmacológico

Debido a que RORα y REV-ERBα son receptores nucleares que comparten los mismos genes diana y están involucrados en procesos que regulan el metabolismo , el desarrollo , la inmunidad y el ritmo circadiano, muestran potencial como objetivos farmacológicos . Los ligandos sintéticos tienen una variedad de usos terapéuticos potenciales y se pueden utilizar para tratar enfermedades como diabetes , aterosclerosis , autoinmunidad y cáncer . Se ha descubierto que T0901317 y SR1001, dos ligandos sintéticos, son agonistas inversos de RORα y RORγ que suprimen la actividad del reportero y se ha demostrado que retrasan la aparición y la gravedad clínica de la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes mediadas por células Th17 . Se ha descubierto que SR1078 es un agonista de RORα y RORγ que aumenta la expresión de G6PC y FGF21, lo que produce el potencial terapéutico para tratar la obesidad y la diabetes, así como el cáncer de mama , ovarios y próstata . También se ha descubierto que SR3335 es un agonista inverso de RORα. [13]

CGP 52608

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000069667 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032238 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcde Giguère V, Tini M, Flock G, Ong E, Evans RM, Otulakowski G (marzo de 1994). "Los dominios amino-terminales específicos de isoformas dictan las propiedades de unión al ADN de ROR alfa, una nueva familia de receptores nucleares de hormonas huérfanas". Genes & Development . 8 (5): 538–53. doi : 10.1101/gad.8.5.538 . PMID  7926749.
  6. ^ abc "Gen Entrez: receptor huérfano A relacionado con RORA RAR".
  7. ^ Sidman RL, Lane PW, Dickie MM (agosto de 1962). "Staggerer, una nueva mutación en el ratón que afecta al cerebelo". Science . 137 (3530): 610–2. Bibcode :1962Sci...137..610S. doi :10.1126/science.137.3530.610. PMID  13912552. S2CID  30733570.
  8. ^ Hamilton BA, Frankel WN, Kerrebrock AW, Hawkins TL, FitzHugh W, Kusumi K, et al. (febrero de 1996). "Disrupción del receptor nuclear de hormonas RORalpha en ratones tambaleantes". Nature . 379 (6567): 736–9. Bibcode :1996Natur.379..736H. doi :10.1038/379736a0. PMID  8602221. S2CID  4318427.
  9. ^ Gold DA, Baek SH, Schork NJ, Rose DW, Larsen DD, Sachs BD, et al. (diciembre de 2003). "RORalpha coordina la señalización recíproca en el desarrollo cerebeloso a través de las vías sonic hedgehog y dependientes del calcio". Neuron . 40 (6): 1119–31. doi :10.1016/s0896-6273(03)00769-4. PMC 2717708 . PMID  14687547. 
  10. ^ Halim TY, MacLaren A, Romanish MT, Gold MJ, McNagny KM, Takei F (septiembre de 2012). "El receptor nuclear huérfano alfa relacionado con el receptor de ácido retinoico es necesario para el desarrollo natural de las células auxiliares y la inflamación alérgica". Inmunidad . 37 (3): 463–74. doi : 10.1016/j.immuni.2012.06.012 . PMID  22981535.
  11. ^ Gold MJ, Antignano F, Halim TY, Hirota JA, Blanchet MR, Zaph C, et al. (abril de 2014). "Las células linfoides innatas del grupo 2 facilitan la sensibilización a las exposiciones a alérgenos inductores de TH2 locales, pero no sistémicas". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 133 (4): 1142–8. ​​doi :10.1016/j.jaci.2014.02.033. PMID  24679471.
  12. ^ Lo BC, Gold MJ, Hughes MR, Antignano F, Valdez Y, Zaph C, et al. (septiembre de 2016). "El receptor nuclear huérfano ROR alfa y las células linfoides innatas del grupo 3 impulsan la fibrosis en un modelo murino de enfermedad de Crohn". Science Immunology . 1 (3): eaaf8864. doi :10.1126/sciimmunol.aaf8864. PMC 5489332 . PMID  28670633. 
  13. ^ ab Kojetin DJ, Burris TP (marzo de 2014). "Receptores nucleares REV-ERB y ROR como dianas farmacológicas". Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (3): 197–216. doi :10.1038/nrd4100. PMC 4865262 . PMID  24577401. 
  14. ^ abcde Jetten AM, Kurebayashi S, Ueda E (2001). "La subfamilia de receptores huérfanos nucleares ROR: reguladores críticos de múltiples procesos biológicos". Progreso en la investigación de ácidos nucleicos y biología molecular . 69 : 205–47. doi :10.1016/S0079-6603(01)69048-2. ISBN 978-0-12-540069-5. Número de identificación personal  11550795.
  15. ^ abc Ko CH, Takahashi JS (octubre de 2006). "Componentes moleculares del reloj circadiano de los mamíferos". Genética molecular humana . 15 Spec No 2 (2): R271-7. doi : 10.1093 /hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID  16987893. 
  16. ^ abcdef Emery P, Reppert SM (agosto de 2004). "Un Ror rítmico". Neuron . 43 (4): 443–6. doi : 10.1016/j.neuron.2004.08.009 . PMID  15312644.
  17. ^ Laitinen S, Staels B (2003). "Posibles funciones de ROR-alfa en la endocrinología cardiovascular". Señalización del receptor nuclear . 1 : e011. doi :10.1621/nrs.01011. PMC 1402228. PMID 16604183  . 
  18. ^ Zhao X, Cho H, Yu RT, Atkins AR, Downes M, Evans RM (mayo de 2014). "Los receptores nucleares oscilan todo el tiempo". EMBO Reports . 15 (5): 518–28. doi :10.1002/embr.201338271. PMC 4210094 . PMID  24737872. 
  19. ^ ab Du J, Huang C, Zhou B, Ziegler SF (abril de 2008). "Inhibición específica de isoformas de la activación transcripcional mediada por ROR alfa por FOXP3 humano". Journal of Immunology . 180 (7): 4785–92. doi : 10.4049/jimmunol.180.7.4785 . PMID  18354202.
  20. ^ Xiong G, Wang C, Evers BM, Zhou BP, Xu R (abril de 2012). "RORα suprime la invasión del tumor de mama mediante la inducción de la expresión de SEMA3F". Cancer Research . 72 (7): 1728–39. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-2762. PMC 3319846 . PMID  22350413. 
  21. ^ Paravicini G, Steinmayr M, André E, Becker-André M (octubre de 1996). "El candidato a supresor de metástasis nucleótido difosfato quinasa NM23 interactúa específicamente con miembros de la subfamilia de receptores huérfanos nucleares ROR/RZR". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 227 (1): 82–7. doi :10.1006/bbrc.1996.1471. PMID  8858107.

Lectura adicional

Enlaces externos