La cicloserina , que se vende bajo la marca Seromycin , es un inhibidor de la transaminasa GABA y un antibiótico que se utiliza para tratar la tuberculosis . [1] [2] Se utiliza específicamente, junto con otros medicamentos antituberculosos , para la tuberculosis resistente a fármacos activa . [2] Se administra por vía oral. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen reacciones alérgicas , convulsiones , somnolencia , inestabilidad y entumecimiento . [2] No se recomienda en personas con insuficiencia renal , epilepsia , depresión o alcohólicas . [2] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro para el bebé. [2] La cicloserina es similar en estructura al aminoácido D -alanina y actúa interfiriendo con la formación de la pared celular de las bacterias . [2]
La cicloserina fue descubierta en 1954 a partir de un tipo de Streptomyces . [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]
Para el tratamiento de la tuberculosis, la cicloserina se clasifica como un fármaco de segunda línea. Su uso solo se considera si no se pueden utilizar uno o más fármacos de primera línea. Por lo tanto, la cicloserina está restringida para su uso solo contra cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos y ampliamente resistentes a los fármacos. Otra razón para el uso limitado de este fármaco son los efectos secundarios neurológicos que causa, ya que puede penetrar en el sistema nervioso central (SNC) y causar dolores de cabeza, somnolencia, depresión , mareos, vértigo , confusión, parestesias , disartria , hiperirritabilidad, psicosis , convulsiones y temblores. [5] [6] La sobredosis de cicloserina puede provocar paresia , convulsiones y coma , mientras que el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo de convulsiones. [6] La coadministración de piridoxina puede reducir la incidencia de algunos de estos efectos secundarios del SNC (por ejemplo, convulsiones) causados por la cicloserina. [ cita requerida ]
Una revisión Cochrane de 2015 no encontró evidencia de beneficio en los trastornos de ansiedad hasta 2015. [7] Otra revisión encontró evidencia preliminar de beneficio. [8] La evidencia de su uso en adicciones es tentativa pero también poco clara. [9]
La cicloserina funciona como un antibiótico al inhibir la biosíntesis de la pared celular en las bacterias. [10] [11] Como análogo cíclico de la D -alanina , la cicloserina actúa contra dos enzimas cruciales importantes en las etapas citosólicas de la síntesis de peptidoglicano : la alanina racemasa (Alr) y la D -alanina: D -alanina ligasa (Ddl). [11] La primera enzima es una enzima dependiente de piridoxal 5'-fosfato que convierte la L -alanina en la forma D -alanina. [11] La segunda enzima está involucrada en la unión de dos de estos residuos de D -alanina juntos al catalizar la formación del enlace dipéptido D -alanina- D -alanina dependiente de ATP entre las moléculas de D -alanina resultantes. [11] Si ambas enzimas se inhiben, entonces los residuos de D -alanina no se pueden formar y las moléculas de D -alanina formadas previamente no se pueden unir. [11] Esto conduce efectivamente a la inhibición de la síntesis de peptidoglicano. [11]
Se sugiere su uso psiquiátrico en base al agonismo parcial del receptor NMDA , que mejora la plasticidad neuronal en animales de laboratorio. El grado de utilidad clínica, como se mencionó anteriormente, es muy poco claro y aún se está explorando. [8]
En condiciones ligeramente ácidas, la cicloserina se hidroliza para dar hidroxilamina y D -serina . [12] [13] La cicloserina puede conceptualizarse como una versión ciclada de la serina, con una pérdida oxidativa de dihidrógeno para formar el enlace nitrógeno-oxígeno. [ cita requerida ]
La cicloserina es estable en condiciones básicas, con la mayor estabilidad a pH = 11,5. [12]
Los primeros enfoques para sintetizar el compuesto se publicaron por primera vez en 1955, cuando el grupo Stammer produjo una síntesis racémica a partir del éster etílico de DL -β-aminoxialanina. En 1957, Platter et al. lograron sintetizar el enantiómero D puro mediante la ciclización de los ácidos α-amino-β-clorohidroxámicos correspondientes. La síntesis química del compuesto se revolucionó en la década de 2010, cuando diferentes grupos publicaron varios enfoques que comenzaban con la D -serina barata (forma especular de la L-serina normal). [14]
La biosíntesis del compuesto está definida por un grupo de diez genes. La L -serina y la L -arginina se convierten en O-ureido- L -serina, que se transforma en O-ureido- D -serina y, a continuación, se transforman en el compuesto final mediante ciclización. En 2013, Uda et al. utilizaron con éxito versiones recombinantes de tres enzimas del grupo para producir el compuesto. [15]
Una patente de 1963 describe la producción industrial del fármaco mediante fermentación bacteriana. [16] No está claro qué proceso se utiliza en el siglo XXI, fermentación o síntesis química. [ cita requerida ]
El compuesto fue aislado por primera vez casi simultáneamente por dos equipos. Los trabajadores de Merck aislaron el compuesto, al que llamaron oxamicina, de una especie de Streptomyces . [17] El mismo equipo preparó la molécula sintéticamente. [18] Los trabajadores de Eli Lilly aislaron el compuesto de cepas de Streptomyces orchidaceus . Se demostró que se hidroliza a serina e hidroxilamina . [19]
En Estados Unidos, el precio de la cicloserina aumentó de 500 dólares por 30 pastillas a 10.800 dólares en 2015 después de que el Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing cambiara de propietario a Rodelis Therapeutics en agosto de 2015. [20]
El aumento de precio fue anulado después de que el propietario anterior, la Fundación de Investigación de la Universidad de Purdue, que conservaba "la supervisión de la operación de fabricación", interviniera y Rodelis devolviera el medicamento a una ONG de la Universidad de Purdue. La fundación cobrará ahora 1.050 dólares por 30 cápsulas, el doble de lo que cobraba antes". Eli Lilly ha sido criticada por no garantizar la continuidad de la iniciativa filantrópica. Sin embargo, debido a las leyes antimonopolio de Estados Unidos, ninguna empresa puede controlar el precio de un producto una vez que se ha concedido la licencia. [21]
En 2015, el costo en Estados Unidos se incrementó a US$3.150 al mes y luego disminuyó a US$1.050 al mes. [21]
Algunas evidencias experimentales sugieren que la D -cicloserina ayuda al aprendizaje al ayudar a formar conexiones neuronales más fuertes. [22] Se ha investigado como una ayuda para facilitar la terapia de exposición en personas con TEPT y trastornos de ansiedad, [23] [24] [25] y el tratamiento de la esquizofrenia. [26] En un ensayo abierto, se investigó un ciclo de D -cicloserina combinado con una dosis única de ketamina para la depresión bipolar resistente al tratamiento. Cuando se administró durante 8 semanas después de una infusión de ketamina, la cicloserina pareció potenciar los efectos antidepresivos en todos los participantes del ensayo. [27] Sin embargo, un ensayo clínico de 2019 no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de D -cicloserina y placebo cuando se trataba de mantener el efecto antidepresivo de una sola infusión de ketamina. Los autores sugieren varias explicaciones posibles para esta falta de significancia, a saber, la inclusión de participantes de alto riesgo o gravemente resistentes al tratamiento, así como un posible efecto de arrastre de confusión de la fase de infusión de ketamina. Aunque los resultados indican que la D -cicloserina tiene un efecto antisuicida más fuerte que el placebo, los autores advierten que esta diferencia podría atribuirse a que el grupo placebo se sintió peor que el grupo D -cicloserina, que se sintió mejor. [28] Se está desarrollando un fármaco combinado , cicloserina/lurasidona , que contiene D -cicloserina y el antipsicótico atípico lurasidona para la ideación/comportamiento suicida agudo . [29]
