La cerberina es un tipo de glucósido cardíaco que se encuentra en las semillas de las angiospermas dicotiledóneas del género Cerbera , entre las que se incluyen el árbol del suicidio ( Cerbera odollam ) y el mango de mar ( Cerbera manghas ). Como glucósido cardíaco, la cerberina altera la función del corazón al bloquear su ATPasa de sodio y potasio . [2] La cerberina se puede utilizar como tratamiento para la insuficiencia cardíaca y la arritmia. [3]
El consumo excesivo de cerberina produce intoxicación. Los síntomas incluyen náuseas, vómitos y bradicardia , que a menudo conducen a la muerte. [4] Las plantas que contienen cerberina, como Cerbera odollam , se han utilizado históricamente para cometer suicidios y homicidios en sus regiones de crecimiento debido a su alta toxicidad.
La cerberina, como todos los glucósidos cardíacos , tiene como núcleo un conjunto de cuatro carbociclos (anillos compuestos exclusivamente por carbono) de tipo esteroide . En la cerberina, este núcleo esteroide está conectado, en primer lugar, a un anillo de lactona que contiene oxígeno (que se muestra aquí, en la parte superior derecha del cuadro) y, en segundo lugar, a un sustituyente de azúcar (que se muestra en la estructura del cuadro de información, a la izquierda de la imagen). [5]
Existen dos tipos de glicósidos cardíacos según las características de la fracción lactona . La cerberina, con su anillo de cinco miembros, pertenece a la clase de los cardenólidos ; [5] los cardenólidos son esteroides de 23 carbonos con grupos metilo en las posiciones 10 y 13 del sistema de anillo esteroide, y el tipo de lactona butenólido de cinco miembros adjunto en C-17. [ cita requerida ]
Muchos tipos de azúcares pueden unirse a los glucósidos cardíacos ; en el caso de la cerberina, es un derivado O - acetilado de la α- L -tevetosa, que a su vez es un derivado de la L -glucosa (6-desoxi-3- O -metil-α- L - glucopiranosa ). [ cita requerida ] La subestructura de cardenolida a la que está unido el azúcar también se ha caracterizado de forma independiente y se puede denominar digitoxigenina (ver imagen), por lo tanto, la cerberina es, sinónimamente, ( L -2′- O -acetilthevetosil)digitoxigenina. Además, la estructura no acetilada se descubrió de forma independiente y se denominó neriifolin, por lo que la cerberina es, sinónimamente, 2′-acetilneriifolin. [ cita requerida ]
La cerberina es ligeramente soluble en cloroformo y metanol. Su color varía entre blanco y amarillo pálido. [6]
La literatura sobre la toxicidad de la cerberina, per se, sigue siendo escasa; a menos que se indique específicamente lo contrario, la siguiente es información general sobre la toxicidad de los glucósidos cardíacos, con énfasis en la información de los cardenólidos (es decir, productos naturales esteroides que tienen la misma subestructura de digitoxigenina ).
Una dosis letal históricamente reportada de cerberina en perros es de 1,8 mg/kg y en gatos de 3,1 mg/kg; es decir, es muy baja. [7] Sin embargo, la toxicidad en humanos es variable. Un estudio mostró que con tratamiento, los humanos podrían sobrevivir a dosis de 1/2 grano el 94% del tiempo, 1 grano el 92% del tiempo, 2 granos el 71% del tiempo y 4 granos el 67% del tiempo. [8] Las muertes también fueron variables cuando se utilizó cerberina para ensayos por ordalía .
Quienes ingieren cerberina experimentan, en una hora, una variedad de síntomas gastrointestinales y cardíacos, en particular náuseas, vómitos, dolor abdominal y bradicardia . [9] Fuentes forenses indican presentaciones de intoxicaciones por toxinas cardíacas que además incluyen sensaciones de ardor en la boca, diarrea, dolor de cabeza, pupilas dilatadas, latidos irregulares del corazón y somnolencia; el coma y la muerte suelen seguir finalmente. [10] [11] No hay una correlación clara y reportada entre la dosis y la mortalidad (ver arriba); la muerte a menudo ocurre después de 3 a 6 horas. [9]
Hay evidencia significativa de envenenamientos letales en Cerbera . [9] Se han documentado casos individuales de envenenamiento por Cerbera, que incluyen ingestión directa e indirecta, intencional y no intencional. [9] Se conocen casos de muertes humanas por consumo de cangrejos en los que el crustáceo había consumido previamente plantas que producen cerberina o cardenólidos relacionados . [12] [13]
Además de envenenamientos accidentales, la cerberina también se ha utilizado para cometer suicidios y homicidios. Por ejemplo, un estudio de 2004 determinó que la Cerbera odollam fue responsable de un promedio de una muerte por suicidio por semana entre 1989 y 1999 en Kerala , India. También fue la causa del 50% de los casos de envenenamiento por plantas y del 10% de todos los envenenamientos en esa región. [14]
La cerberina es ideal para usarse como veneno porque actúa rápidamente, su sabor es fácil de enmascarar cuando se agrega a los alimentos, [15] y es relativamente indetectable porque solo existe una prueba analítica para determinar su presencia en los tejidos después de la muerte. [16]
Hay muy poca información formal y moderna publicada sobre el mecanismo de acción de la cerberina.
La cerberina, como glucósido cardíaco, se une a la Na + /K + -ATPasa celular y la inhibe, porque se une a la subunidad alfa de la enzima. Esta es la fracción catalítica. También hay subunidades beta y FXYD. Estas dos subunidades influyen en la afinidad de la cerberina por la Na + /K + -ATPasa. La expresión de las subunidades beta y FXYD es específica de cada tejido. Por ello, la cerberina tendrá diferentes efectos en distintos tejidos. Cuando la cerberina se une a la Na + /K + -ATPasa, la conformación de la enzima cambia. Esto provocará la activación de las vías de transducción de señales en la célula. [5] A continuación se ofrece una descripción detallada de los efectos de la cerberina en la célula.
La Na + /K + -ATPasa es un sistema de transporte de iones de sodio y potasio que requiere energía. Se utiliza a menudo en muchos tipos de sistemas celulares. Los iones de sodio salen de la célula y los iones de potasio entran en ella (3:2) con la ayuda de esta bomba. Durante el transporte de estos iones, la enzima sufre varios cambios de conformación , entre ellos un paso de fosforilación y desfosforilación . [17]
El transporte de Na + y K + es importante para la supervivencia celular. Los glucósidos cardíacos , como la cerberina, alteran el transporte de iones en contra de su gradiente. La cerberina es capaz de unirse a la parte extracelular de la bomba Na + /K + -ATPasa y puede bloquear el paso de desfosforilación . Debido a esta inhibición, es imposible transportar sodio y potasio a través de la membrana y da como resultado un aumento de la concentración intracelular de Na + .
La acumulación de iones de sodio intracelulares provoca un aumento del calcio intracelular. Esto se debe a que la actividad de la bomba de intercambio calcio-sodio disminuye. La bomba de intercambio calcio-sodio intercambia Ca 2+ y Na + sin el uso de energía. [18] Este intercambiador es esencial para mantener la homeostasis de sodio y calcio . El mecanismo exacto por el cual funciona este intercambiador no está claro. Se sabe que el calcio y el sodio pueden moverse en cualquier dirección a través de la membrana de las células musculares. También se sabe que se intercambian tres iones de sodio por cada calcio y que un aumento en la concentración intracelular de sodio a través de este mecanismo de intercambio conduce a un aumento en la concentración intracelular de calcio. A medida que aumenta el sodio intracelular, se reduce el gradiente de concentración que impulsa el sodio hacia la célula a través del intercambiador . Como resultado, se reduce la actividad del intercambiador, lo que disminuye el movimiento del calcio fuera de la célula. [ cita requerida ]
De esta manera, al inhibir la Na + /K + -ATPasa, los glucósidos cardíacos hacen que aumente la concentración intracelular de sodio, lo que conduce a una acumulación intracelular de calcio a través del sistema de intercambio Na + /Ca2 + , con los siguientes efectos:
El cambio conformacional de la Na + /K + -ATPasa no sólo desempeña un papel en la contracción muscular, sino también en el crecimiento celular, la motilidad celular y la apoptosis . Debido a la desunión de la cerberina, se pueden activar segundos mensajeros específicos . Después de una cascada de interacciones celulares, los factores de transcripción nuclear se unen al ADN y se producen nuevas enzimas. Estas enzimas pueden, por ejemplo, desempeñar un papel en la proliferación celular . [5] [se requiere suscripción]
Se sabe muy poco sobre el metabolismo de la cerberina. En el caso de la digoxina , otro glucósido cardíaco relacionado , la mayor parte se excreta sin cambios por los riñones (60-80 %), y el resto se metaboliza principalmente en el hígado. [ cita requerida ] La vida media de la digoxina es de 36 a 48 horas para las personas con una función renal normal y de hasta 6 días para las personas con una función renal comprometida. [ cita requerida ] Esto hace que la función renal sea un factor importante en la toxicidad de la digoxina y quizás también de la cerberina. [ 19 ]
Hay muy poca información formal y moderna publicada sobre las acciones farmacológicas de la cerberina. Una fuente primaria informa que su ingestión produce cambios en el electrocardiograma (ECG), como varios tipos de bradicardia (p. ej., bradicardia sinusal ), disociación AV y ritmos de la unión ; también se describen bloqueo sinoauricular de segundo grado y ritmo nodal. [9]
En el caso de la administración de digitálicos, puede producirse depresión del segmento ST o inversión de la onda T sin indicar toxicidad; sin embargo, la prolongación del intervalo PR indica toxicidad. [20]
No existen usos terapéuticos claramente establecidos del compuesto del título, cerberina. Los compuestos digitálicos , glucósidos cardíacos relacionados, funcionan a través de la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa , [5] y se han utilizado ampliamente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica y las arritmias ; aunque existen tratamientos más nuevos y eficaces para la insuficiencia cardíaca, los compuestos digitálicos aún se utilizan. [ cita requerida ] Se ha demostrado que algunos glucósidos cardíacos tienen efectos antiproliferativos y apoptóticos y, por lo tanto, son de interés como agentes potenciales en la quimioterapia contra el cáncer ; [5] existe un solo informe hasta la fecha de posible actividad antiproliferativa de la cerberina. [21] [22]