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N1-Metilpseudouridina

La N1-metilpseudouridina (abreviada m1Ψ ) es un componente de ARNt de arqueas natural, [1] y un nucleósido de pirimidina "hipermodificado" utilizado en bioquímica y biología molecular para la transcripción in vitro y se encuentra en las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2, tozinameran ( Pfizer – BioNTech) . ) y elastomerano ( Moderna ). [2]

Propiedades

La N1-metilpseudouridina es el derivado metilado de la pseudouridina . Se utiliza en la transcripción in vitro y para la producción de vacunas de ARN. [3] [4] En los vertebrados, estimula significativamente menos activación de la respuesta inmune innata en comparación con la uridina , [5] mientras que la traducción es más fuerte. [6] [7] En la biosíntesis de proteínas, se lee como uridina y permite rendimientos de proteínas comparativamente altos. [7] [8] El nucleósido en sí se puede producir mediante metilación química de pseudouridina. [9]

Si bien la pseudouridina puede oscilar con bases distintas a la A, [10] los trabajos que examinan las vacunas de ARN mod contra la COVID-19 que reemplazan todas sus uridinas con N1-metilpseudouridina muestran una producción fiel de proteínas. [11]

Un trabajo más reciente de Mulroney y sus colegas ha identificado que la N1-metilpseudouridina puede dar lugar a secuencias resbaladizas que promueven el cambio de marco ribosómico. [12] Este problema se puede corregir fácilmente mediante la sustitución de secuencias resbaladizas con codones sinónimos. No se sabe que el cambio de marco contribuya a ningún problema de seguridad con respecto a las vacunas de ARNm actuales, ni se ha demostrado que limite su eficacia. En el trabajo de Mulroney y sus colegas, los ratones inmunizados con la vacuna Bnt162b2 (Pfizer-BioNTech) demuestran una mayor respuesta de células T contra la proteína de pico en marco que los que recibieron Vaxzevria (Oxford-AstraZeneca), a pesar de que estos últimos no demostraron una producción significativa de secuencias desplazadas. . En los donantes humanos, el grado de reconocimiento de los péptidos con cambio de marco por parte de las células T varía mucho, lo que sugiere que el grado en que se produce el cambio de marco también puede variar mucho. Es importante destacar que los productos con cambio de marco son eventos raros pero bien definidos en la producción de proteínas, incluidas las infecciones virales, y pueden dar lugar a secuencias que pueden ser atacadas por el sistema inmunológico. [13] [14] Además, a pesar de la disparidad significativa en el nivel de secuencias de nucleótidos entre las vacunas COVID-19 de Pfizer/BioNTech y Moderna, [15] el perfil de seguridad de ambas vacunas es comparable, [16] lo que argumenta en contra de cualquier efecto significativo de cambio de marco en el perfil de seguridad de las vacunas.

Historia

En 2016, se publicó un protocolo para la síntesis a gran escala del nucleósido trifosfato a partir del ribonucleósido . [17]

En 2017-2018 se probó en vacunas contra el Zika , [18] [19] [20] VIH-1 , [20] influenza , [20] y Ébola . [21] [2] :  5 

Referencias

  1. ^ Wurm JP, Griese M, Bahr U, Held M, Heckel A, Karas M, et al. (Marzo de 2012). "Identificación de la enzima responsable de la N1-metilación de pseudouridina 54 en tRNA de arqueas". ARN . 18 (3): 412–420. doi :10.1261/rna.028498.111. PMC  3285930 . PMID  22274954. Por el contrario, en la mayoría de las arqueas esta posición está ocupada por otro nucleótido hipermodificado: la pseudouridina isostérica N1-metilada.
  2. ^ ab Morais P, Adachi H, Yu YT (4 de noviembre de 2021). "La contribución fundamental de la pseudouridina a las vacunas de ARNm COVID-19". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 9 : 789427. doi : 10.3389/fcell.2021.789427 . PMC 8600071 . PMID  34805188. 
  3. ^ Knudson CJ, Alves-Peixoto P, Muramatsu H, Stotesbury C, Tang L, Lin PJ, et al. (septiembre de 2021). "Las vacunas de ARNm encapsuladas en nanopartículas de lípidos inducen células T CD8 de memoria protectora contra una infección viral letal". Terapia Molecular . 29 (9): 2769–2781. doi :10.1016/j.ymthe.2021.05.011. PMC 8417516 . PMID  33992803. 
  4. ^ Krienke C, Kolb L, Diken E, Streuber M, Kirchhoff S, Bukur T, et al. (enero de 2021). "Una vacuna de ARNm no inflamatoria para el tratamiento de la encefalomielitis autoinmune experimental". Ciencia . 371 (6525): 145-153. Código Bib : 2021 Ciencia... 371..145K. doi : 10.1126/ciencia.aay3638. PMID  33414215. S2CID  231138578.
  5. ^ Nelson J, Sorensen EW, Mintri S, Rabideau AE, Zheng W, Besin G, et al. (junio de 2020). "Impacto de la química del ARNm y el proceso de fabricación en la activación inmune innata". Avances científicos . 6 (26): eaz6893. Código Bib : 2020SciA....6.6893N. doi : 10.1126/sciadv.aaz6893. PMC 7314518 . PMID  32637598. 
  6. ^ Andries O, Mc Cafferty S, De Smedt SC, Weiss R, Sanders NN, Kitada T (noviembre de 2015). "El ARNm incorporado con N (1) -metilpseudouridina supera al ARNm incorporado con pseudouridina al proporcionar una expresión de proteínas mejorada y una inmunogenicidad reducida en líneas celulares de mamíferos y ratones". Revista de Liberación Controlada . 217 : 337–344. doi :10.1016/j.jconrel.2015.08.051. hdl : 1854/LU-6993270 . PMID  26342664.
  7. ^ ab Svitkin YV, Cheng YM, Chakraborty T, Presnyak V, John M, Sonenberg N (junio de 2017). "La N1-metil-pseudouridina en el ARNm mejora la traducción a través de mecanismos independientes y dependientes de eIF2α al aumentar la densidad de los ribosomas". Investigación de ácidos nucleicos . 45 (10): 6023–6036. doi :10.1093/nar/gkx135. PMC 5449617 . PMID  28334758. 
  8. ^ Parr CJ, Wada S, Kotake K, Kameda S, Matsuura S, Sakashita S, et al. (abril de 2020). "La sustitución de N 1-metilpseudouridina mejora el rendimiento de los interruptores de ARNm sintético en las células". Investigación de ácidos nucleicos . 48 (6): e35. doi : 10.1093/nar/gkaa070. PMC 7102939 . PMID  32090264. 
  9. ^ Earl RA, Townsend LB (junio de 1977). "Una síntesis química del nucleósido 1-metilpseudouridina". Revista de química heterocíclica . 14 (4): 699–700. doi :10.1002/jhet.5570140437.
  10. ^ Kierzek E, Malgowska M, Lisowiec J, Turner DH, Gdaniec Z, Kierzek R (marzo de 2014). "La contribución de la pseudouridina a la estabilidad y estructura de los ARN". Investigación de ácidos nucleicos . 42 (5): 3492–3501. doi : 10.1093/nar/gkt1330. PMC 3950712 . PMID  24369424. 
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