LIT-001 es un agonista del receptor de oxitocina de molécula pequeña y un agonista y antagonista mixto del receptor de vasopresina que se describió por primera vez en la literatura en 2018. [1] [2] [3] Junto con TC OT 39 y WAY-267464 , es uno de los primeros agonistas del receptor de oxitocina de molécula pequeña que se han desarrollado. [1] [2] LIT-001 ha mejorado enormemente las propiedades farmacocinéticas en relación con la oxitocina , reduce los déficits sociales en modelos animales y puede tener potencial como agente terapéutico en el tratamiento de trastornos sociales como el autismo en humanos. [1] [2]
LIT-001 tiene mayor selectividad para el receptor de oxitocina sobre el receptor de vasopresina V 1A que los compuestos relacionados TC OT 39 y WAY-267464 . [1] [2] Muestra antagonismo del receptor V 1A solo en altas concentraciones. [1] [2] LIT-001 actúa adicionalmente como un agonista del receptor de vasopresina V 2 , y esta acción ocurre en concentraciones similares a las del receptor de oxitocina. [2] [1] Es poco probable que esto influya en los efectos conductuales relacionados con el receptor de oxitocina de LIT-001, ya que los receptores V 2 no se expresan en el cerebro . [1] [2] Sin embargo, puede influir en la homeostasis de fluidos , de manera análoga a la vasopresina . [1] [2]
Administrado por vía periférica , LIT-001 reduce los déficits sociales en un modelo de ratón con autismo, específicamente el modelo de ratón knock out del receptor μ-opioide . [1] [2] [3] Fue el primer agonista del receptor de oxitocina de molécula pequeña que demostró reducir la disfunción social en animales. [1] [2] LIT-001 muestra permeabilidad a la barrera hematoencefálica y tiene una vida media de eliminación relativamente larga en roedores, lo que le da un perfil farmacológico ventajoso en relación con los agonistas del receptor de oxitocina peptídica como la oxitocina . [1] [3] [4] En el caso de la oxitocina, la cantidad estimada que ingresa al líquido cefalorraquídeo es solo del 0,002% con inyección subcutánea y como máximo del 0,005% con administración intranasal , su vida media es de solo unos 20 a 60 minutos y no es biodisponible por vía oral , todo lo cual limita en gran medida su utilidad potencial como medicamento que actúa sobre el sistema nervioso central . [1] [2] Estas limitaciones de la oxitocina pueden ser la base de la limitada efectividad del aerosol nasal de oxitocina en los ensayos clínicos . [1] [2] Basándose en sus efectos sociales positivos en modelos animales y sus propiedades farmacocinéticas favorables, el LIT-001 puede tener potencial como agente terapéutico en el tratamiento de trastornos sociales en humanos. [1] [2] [3]
La afinidad (K i ) de LIT-001 por el receptor de oxitocina humano, donde actúa como agonista, es de 226 nM, y su concentración efectiva máxima media (EC 50 ) es de 25 nM. [2] En el receptor de vasopresina V 1A humano , donde LIT-001 es un antagonista, su afinidad (K i ) y su concentración inhibitoria máxima media (IC 50 ) son 1253 nM y 5900 nM, respectivamente. [2] Finalmente, en el receptor de vasopresina V 2 humano , donde el fármaco funciona como agonista, su afinidad (K i ) y EC 50 son 1666 nM y 41 nM, respectivamente. [2] Con base en los valores de EC 50 e IC 50 anteriores , LIT-001 muestra una selectividad 236 veces mayor para activar el receptor de oxitocina que para antagonizar el receptor V 1A , mientras que no tiene una selectividad apreciable para activar el receptor de oxitocina que para activar el receptor V 2 (solo una preferencia 1,64 veces mayor). [2]
LIT-001 es un compuesto de molécula pequeña con la fórmula molecular C 28 H 33 N 7 O 2 S, un peso molecular de 531,7 g/mol y un log P previsto de 1,95 a 2,8. [5] [6] Es similar en estructura a los agonistas del receptor de oxitocina de molécula pequeña anteriores TC OT 39 y WAY-267,464 . [1] [2]
Se informa que LIT-001 se encuentra en la etapa preclínica de desarrollo para el posible tratamiento de los trastornos del espectro autista en Francia . [7] Está siendo desarrollado por la Universidad de Estrasburgo y el Centro Nacional de Investigación Científica de Francia. [7]