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Lipoproteína de baja densidad

Las LDL se han asociado con la progresión de la aterosclerosis y el bloqueo del lumen de las arterias, porque pueden transportar el colesterol a los vasos sanguíneos más pequeños. Pero las LDL también son esenciales para transportar los lípidos que mantienen vivo al cuerpo humano, incluso en esos vasos sanguíneos pequeños.

La lipoproteína de baja densidad ( LDL ) es uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas que transportan todas las moléculas de grasa por el cuerpo en el agua extracelular. [1] Estos grupos, de menos denso a más denso, son los quilomicrones (también conocidos como ULDL por la convención de nomenclatura de densidad general), lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL). La LDL transporta moléculas de grasa a las células . La LDL se ha asociado con la progresión de la aterosclerosis .

Descripción general

Las lipoproteínas transfieren lípidos ( grasas ) por todo el cuerpo en el líquido extracelular , haciendo que las grasas estén disponibles para las células del cuerpo para la endocitosis mediada por receptores . [2] [3] Las lipoproteínas son partículas complejas compuestas de múltiples proteínas , típicamente 80-100 proteínas por partícula (organizadas por una única apolipoproteína B para LDL y las partículas más grandes). Una sola partícula de LDL tiene alrededor de 220-275 angstroms de diámetro, típicamente transporta de 3.000 a 6.000 moléculas de grasa por partícula, y varía en tamaño según el número y la mezcla de moléculas de grasa contenidas en su interior. [4] Los lípidos transportados incluyen todas las moléculas de grasa con colesterol , fosfolípidos y triglicéridos dominantes; las cantidades de cada uno varían considerablemente. [5]

Una buena interpretación clínica de los niveles de lípidos en sangre es que un nivel alto de LDL, en combinación con una alta cantidad de triglicéridos, lo que indica una alta probabilidad de que el LDL se oxide, se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares . [6]

Bioquímica

Estructura

Cada partícula LDL nativa permite la emulsificación, es decir, rodear los ácidos grasos que transporta, lo que permite que estas grasas se muevan por el cuerpo dentro del agua fuera de las células. Cada partícula contiene una sola molécula de apolipoproteína B-100 ( Apo B-100 , una proteína que tiene 4536 residuos de aminoácidos y una masa de 514 kDa ), junto con 80 a 100 proteínas auxiliares adicionales. Cada LDL tiene un núcleo altamente hidrofóbico que consiste en un ácido graso poliinsaturado conocido como linoleato y cientos a miles (alrededor de 1500 citados comúnmente como un promedio) de moléculas de colesterol esterificado y no esterificado. Este núcleo también transporta cantidades variables de triglicéridos y otras grasas y está rodeado por una capa de fosfolípidos y colesterol no esterificado, así como la copia única de Apo B-100. Las partículas LDL tienen un diámetro de aproximadamente 22 nm (0,00000087 pulgadas) a 27,5 nm y una masa de aproximadamente 3 millones de daltons. [7] Dado que las partículas LDL contienen una cantidad variable y cambiante de moléculas de ácidos grasos, existe una distribución de la masa y el tamaño de las partículas LDL. [4] Determinar la estructura de las LDL ha sido una tarea difícil debido a su estructura heterogénea. Sin embargo, en 2011 se describió la estructura de las LDL a temperatura corporal humana en estado nativo, con una resolución de aproximadamente 16 angstroms utilizando microscopía electrónica criogénica . [8]

Fisiología

Las partículas LDL se forman cuando los triglicéridos son eliminados de las VLDL por la enzima lipoproteína lipasa (LPL) y se vuelven más pequeñas y densas (es decir, menos moléculas de grasa con la misma capa de transporte de proteínas), conteniendo una mayor proporción de ésteres de colesterol. [9] [10]

Transporte dentro de la célula

Cuando una célula requiere colesterol adicional (más allá de su vía de producción interna actual de HMGCoA ), sintetiza los receptores de LDL necesarios , así como PCSK9 , una proproteína convertasa que marca el receptor de LDL para su degradación. [11] Los receptores de LDL se insertan en la membrana plasmática y difunden libremente hasta que se asocian con fosas recubiertas de clatrina . Cuando los receptores de LDL se unen a partículas de LDL en el torrente sanguíneo, las fosas recubiertas de clatrina se endocitan en la célula.

Las vesículas que contienen receptores de LDL unidos a LDL se envían al endosoma . En presencia de un pH bajo , como el que se encuentra en el endosoma, los receptores de LDL experimentan un cambio de conformación, liberando LDL. Luego, la LDL se envía al lisosoma , donde se hidrolizan los ésteres de colesterol en la LDL . Los receptores de LDL generalmente regresan a la membrana plasmática, donde repiten este ciclo. Sin embargo, si los receptores de LDL se unen a PCSK9, el transporte de los receptores de LDL se redirige al lisosoma, donde se degradan. [12]

Papel en el sistema inmunológico innato

La LDL interfiere en el sistema de detección de quórum que regula positivamente los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus . El mecanismo de antagonismo implica la unión de la apolipoproteína B a una feromona autoinductora de S. aureus , lo que impide la señalización a través de su receptor. Los ratones deficientes en apolipoproteína B son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva. [13]

Patrones de tamaño de LDL

Las LDL se pueden agrupar según su tamaño: las partículas LDL grandes de baja densidad se describen como patrón A , y las partículas LDL pequeñas de alta densidad son patrón B. [ 14] El patrón B ha sido asociado por algunos con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca coronaria . [15] : 1–10  Se cree que esto se debe a que las partículas más pequeñas pueden penetrar más fácilmente el endotelio de las paredes arteriales . El patrón I , para intermedio , indica que la mayoría de las partículas LDL tienen un tamaño muy cercano a los espacios normales en el endotelio (26 nm). Según un estudio, los tamaños de 19,0 a 20,5 nm se designaron como patrón B y los tamaños de LDL de 20,6 a 22 nm se designaron como patrón A. [16] Otros estudios no han demostrado tal correlación en absoluto. [17]

Algunas evidencias sugieren que la correlación entre el Patrón B y la enfermedad coronaria es más fuerte que la correspondencia entre el número de LDL medido en la prueba estándar de perfil lipídico. Las pruebas para medir estos patrones de subtipos de LDL han sido más caras y no están ampliamente disponibles, por lo que la prueba común de perfil lipídico se utiliza con más frecuencia. [15]

También se ha observado una correspondencia entre niveles más altos de triglicéridos y niveles más altos de partículas LDL más pequeñas y densas y, alternativamente, niveles más bajos de triglicéridos y niveles más altos de LDL más grandes y menos densas ("flotantes"). [18] [19]

Con la investigación continua, la disminución de los costos, la mayor disponibilidad y la aceptación más amplia de otros métodos de análisis de subclases de lipoproteínas , incluida la espectroscopia de RMN , los estudios de investigación han seguido mostrando una correlación más fuerte entre los eventos cardiovasculares humanos clínicamente obvios y las concentraciones de partículas medidas cuantitativamente. [20]

LDL oxidada

LDL oxidada es un término general para partículas LDL con componentes estructurales modificados oxidativamente. Como resultado, a partir del ataque de radicales libres , tanto las partes lipídicas como proteicas de LDL pueden oxidarse en la pared vascular. Además de las reacciones oxidativas que tienen lugar en la pared vascular, los lípidos oxidados en LDL también pueden derivar de lípidos dietéticos oxidados. [21] [22] Se sabe que LDL oxidada se asocia con el desarrollo de aterosclerosis y, por lo tanto, se estudia ampliamente como un factor de riesgo potencial de enfermedades cardiovasculares . [23] La aterogenicidad de LDL oxidada se ha explicado por la falta de reconocimiento de estructuras LDL modificadas por oxidación por los receptores LDL, lo que impide el metabolismo normal de partículas LDL y conduce eventualmente al desarrollo de placas ateroscleróticas. [23] Del material lipídico contenido en LDL, varios productos de oxidación lipídica se conocen como las especies aterogénicas finales. [24] Actuar como transportador de estas moléculas nocivas es otro mecanismo por el cual las LDL pueden aumentar el riesgo de aterosclerosis. [22] [25]

Pruebas

Los análisis de sangre suelen indicar el colesterol LDL: la cantidad de colesterol que se estima que contienen las partículas LDL, en promedio, mediante una fórmula, la ecuación de Friedewald . En el contexto clínico, las estimaciones matemáticas de colesterol LDL se utilizan comúnmente como una estimación de la proporción de lipoproteínas de baja densidad que impulsan la progresión de la aterosclerosis. El problema con este enfoque es que los valores de colesterol LDL suelen ser discordantes tanto con las mediciones directas de partículas LDL como con las tasas reales de progresión de la aterosclerosis.

También se dispone de mediciones directas de LDL que revelan mejor los problemas individuales, pero se promueven o se realizan con menos frecuencia debido a que los costos son ligeramente más altos y están disponibles en solo un par de laboratorios en los Estados Unidos . En 2008, la ADA y el ACC reconocieron que la medición directa de partículas LDL por RMN es superior para evaluar el riesgo individual de eventos cardiovasculares. [26]

Estimación de partículas LDL a través del contenido de colesterol

Las medidas químicas de la concentración de lípidos han sido durante mucho tiempo la medida clínica más utilizada, no porque tengan la mejor correlación con el resultado individual, sino porque estos métodos de laboratorio son menos costosos y están más ampliamente disponibles.

El perfil lipídico no mide las partículas LDL, sólo las estima mediante la ecuación de Friedewald [19] [27] restando la cantidad de colesterol asociado a otras partículas, como HDL y VLDL, suponiendo un estado de ayuno prolongado, etc.:

donde H es el colesterol HDL, L es el colesterol LDL, C es el colesterol total, T son los triglicéridos y k es 0,20 si las cantidades se miden en mg/dL y 0,45 si se miden en mmol/L.

Este método tiene limitaciones, la más notable es que las muestras deben obtenerse después de un ayuno de 12 a 14 horas y que el colesterol LDL no se puede calcular si los triglicéridos plasmáticos son >4,52 mmol/L (400 mg/dL). Incluso con niveles de triglicéridos de 2,5 a 4,5 mmol/L, esta fórmula se considera inexacta. [28] Si los niveles de colesterol total y triglicéridos están elevados, se puede utilizar una fórmula modificada, con cantidades en mg/dL.

Esta fórmula proporciona una aproximación con una precisión justa para la mayoría de las personas, suponiendo que la sangre se extrajo después de un ayuno de aproximadamente 14 horas o más, pero no revela la concentración real de partículas LDL porque el porcentaje de moléculas de grasa dentro de las partículas LDL que son colesterol varía, hasta en una variación de 8:1. Hay varias fórmulas publicadas que abordan la inexactitud en la estimación de LDL-C. [29] [30] [31] La inexactitud se basa en el supuesto de que VLDL-C (colesterol de lipoproteína de muy baja densidad) es siempre una quinta parte de la concentración de triglicéridos. Otra fórmula aborda este problema utilizando un factor ajustable [32] o utilizando una ecuación de regresión. [33] Hay pocos estudios que hayan comparado los valores de LDL-C derivados de esta fórmula y los valores obtenidos por el método enzimático directo. [34] Se ha descubierto que el método enzimático directo es preciso y tiene que ser la prueba de elección en situaciones clínicas. En los entornos de escasos recursos, se debe considerar la opción de utilizar la fórmula. [34]

Sin embargo, la concentración de partículas LDL, y en menor medida su tamaño, tiene una correlación más fuerte y consistente con el resultado clínico individual que la cantidad de colesterol dentro de las partículas LDL, incluso si la estimación de LDL-C es aproximadamente correcta. Cada vez hay más evidencia y reconocimiento del valor de mediciones más específicas y precisas de partículas LDL. Específicamente, el número de partículas LDL (concentración), y en menor medida el tamaño, han mostrado correlaciones ligeramente más fuertes con la progresión aterosclerótica y los eventos cardiovasculares que las obtenidas usando mediciones químicas de la cantidad de colesterol transportado por las partículas LDL. [35] Es posible que la concentración de colesterol LDL pueda ser baja, pero el número de partículas LDL alto y las tasas de eventos cardiovasculares sean altas. En consecuencia, es posible que la concentración de colesterol LDL pueda ser relativamente alta, pero el número de partículas LDL bajo y los eventos cardiovasculares también sean bajos.

Rangos normales

En los EE. UU., la Asociación Estadounidense del Corazón , los NIH y el NCEP proporcionan un conjunto de pautas para los niveles de colesterol LDL en ayunas, estimados o medidos, y el riesgo de enfermedad cardíaca. En 2005, aproximadamente, estas pautas eran: [36] [37] [38]

Con el tiempo, y gracias a más investigaciones clínicas, estos niveles recomendados se siguen reduciendo porque la reducción de LDL, incluso a niveles anormalmente bajos, fue la estrategia más eficaz para reducir las tasas de muerte cardiovascular en un gran ensayo clínico aleatorizado, doble ciego , de hombres con hipercolesterolemia ; [39] mucho más eficaz que la angioplastia coronaria/colocación de stent o la cirugía de bypass. [40]

Por ejemplo, en el caso de las personas con enfermedades ateroscleróticas conocidas, las recomendaciones actualizadas de 2004 de la Asociación Estadounidense del Corazón, los NIH y el NCEP establecen que los niveles de LDL se reduzcan a menos de 70 mg/dl. Este nivel bajo de menos de 70 mg/dl se recomendó para la prevención primaria de "pacientes de riesgo muy alto" y en la prevención secundaria como una "reducción adicional razonable". Esta posición fue cuestionada. [41] Los medicamentos con estatinas que se utilizan en dichos ensayos clínicos tienen numerosos efectos fisiológicos más allá de la simple reducción de los niveles de LDL.

Según estudios poblacionales longitudinales que siguieron la progresión de conductas relacionadas con la aterosclerosis desde la primera infancia hasta la edad adulta, [42] el LDL habitual en la infancia, antes del desarrollo de estrías grasas , es de aproximadamente 35 mg/dl. Sin embargo, todos los valores anteriores se refieren a mediciones químicas de la concentración de lípidos/colesterol dentro del LDL, no a concentraciones medidas de lipoproteínas de baja densidad, el enfoque preciso. [35]

Se realizó un estudio para medir los efectos de los cambios en las pautas sobre la notificación y el control del colesterol LDL en las visitas por diabetes en los EE. UU. desde 1995 hasta 2004. Se encontró que, si bien la notificación y el control del colesterol LDL en las visitas por diabetes y enfermedad cardíaca coronaria mejoraron continuamente entre 1995 y 2004, [43] [44] ni las pautas de la ADA de 1998 ni las pautas de la ATP III de 2001 aumentaron el control del colesterol LDL en la diabetes en relación con la enfermedad cardíaca coronaria. [45]

Medición directa de concentraciones de partículas LDL

Existen varios métodos que compiten entre sí para medir las concentraciones y el tamaño de las partículas de lipoproteínas. La evidencia es que la metodología de RMN (desarrollada, automatizada y con costos muy reducidos, al tiempo que mejora la precisión, como lo iniciaron Jim Otvos y asociados) da como resultado una reducción del 22-25% en los eventos cardiovasculares en un año [46] , contrariamente a las afirmaciones de larga data de muchos en la industria médica de que la superioridad sobre los métodos existentes era débil, incluso según las declaraciones de algunos defensores. [47]

Desde finales de los años 90, gracias al desarrollo de las mediciones por RMN, ha sido posible medir clínicamente las partículas de lipoproteínas a un coste menor [menos de 80 dólares estadounidenses (incluido el envío) y está disminuyendo; en comparación con los costes anteriores de más de 400 a más de 5000 dólares] y con una mayor precisión. Existen otros dos ensayos para las partículas de LDL, sin embargo, al igual que el LDL-C, la mayoría solo estima las concentraciones de partículas de LDL.

La medición directa de partículas LDL por RMN fue mencionada por la ADA y la ACC, en una declaración de consenso conjunta del 28 de marzo de 2008, [48] como una prueba que tiene ventajas para predecir el riesgo individual de eventos de enfermedad aterosclerótica, pero la declaración señaló que la prueba está menos disponible y es más cara [alrededor de $13,00 dólares estadounidenses (2015 sin cobertura de seguro) de algunos laboratorios que utilizan el analizador Vantera [49] ]. El debate continúa en el sentido de que "...no está claro si las mediciones del tamaño de las partículas LDL agregan valor a la medición de la concentración de partículas LDL", aunque los resultados siempre han rastreado las concentraciones de partículas LDL, no de C-LDL.

Utilizando RMN, las concentraciones totales de partículas LDL, en nmol/L de plasma, se subdividen típicamente por percentiles referenciados a los 5.382 hombres y mujeres, que no toman ninguna medicación lipídica, que participan en el ensayo MESA. [50]

La concentración de partículas LDL también se puede medir midiendo la concentración de la proteína ApoB, basándose en el principio generalmente aceptado de que cada partícula LDL o VLDL transporta una molécula de ApoB. [51]

Rangos óptimos

Las concentraciones de partículas LDL generalmente se clasifican por percentiles, grupos <20%, 20–50%, 50–80%, 80–95% y >95% de las personas que participan y son monitoreadas en el ensayo MESA , un estudio de investigación médica patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos.

La incidencia más baja de eventos ateroscleróticos a lo largo del tiempo ocurre dentro del grupo <20%, con tasas mayores para los grupos con mayor concentración. [ cita requerida ] También se proporcionan rutinariamente otras múltiples medidas, incluidos tamaños de partículas, concentraciones de partículas LDL pequeñas, concentraciones de partículas HDL y totales grandes, junto con estimaciones del patrón de resistencia a la insulina y mediciones estándar de lípidos de colesterol (para comparar los datos plasmáticos con los métodos de estimación discutidos anteriormente).

Reducción del colesterol LDL

La vía del mevalonato sirve como base para la biosíntesis de muchas moléculas, entre ellas el colesterol. La enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa ( HMG CoA reductasa ) es un componente esencial y realiza el primero de los 37 pasos dentro de la vía de producción del colesterol, y está presente en todas las células animales.

El colesterol LDL no es una medida de las partículas de LDL reales. El colesterol LDL es solo una estimación (no se mide a partir de la muestra de sangre del individuo) de la cantidad de colesterol que transportan todas las partículas de LDL, que es una concentración menor de partículas grandes o una concentración alta de partículas pequeñas. Las partículas de LDL transportan muchas moléculas de grasa (normalmente de 3000 a 6000 moléculas de grasa por partícula de LDL); esto incluye colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y otros. Por lo tanto, incluso si se midieran los cientos o miles de moléculas de colesterol dentro de una partícula de LDL promedio, esto no refleja las otras moléculas de grasa o incluso la cantidad de partículas de LDL.

Farmacéutico

Estilo de vida

El colesterol LDL se puede reducir mediante una intervención dietética limitando los alimentos con grasas saturadas y evitando los alimentos con grasas trans . [65] Las grasas saturadas se encuentran en los productos cárnicos (incluidas las aves de corral), los productos lácteos enteros, los huevos y los aceites tropicales refinados como el de coco y palma. [66] Las grasas trans añadidas (en forma de aceites parcialmente hidrogenados) están prohibidas en los EE. UU. desde 2021. [67] Sin embargo, las grasas trans todavía se pueden encontrar en la carne roja y los productos lácteos, ya que son producidas en pequeñas cantidades por rumiantes como las ovejas y las vacas. [68] El colesterol LDL también se puede reducir aumentando el consumo de fibra soluble y alimentos de origen vegetal. [69]

Otro enfoque de estilo de vida para reducir el colesterol LDL ha sido minimizar la grasa corporal total, en particular la grasa almacenada dentro de la cavidad abdominal ( grasa corporal visceral ). Se ha descubierto que la grasa visceral, que es más activa metabólicamente que la grasa subcutánea, produce muchas señales enzimáticas, por ejemplo, resistina , que aumentan la resistencia a la insulina y las concentraciones de partículas VLDL circulantes, lo que aumenta las concentraciones de partículas LDL y acelera el desarrollo de diabetes mellitus.

Investigación

Edición genética

En 2021, los científicos demostraron que la edición genética CRISPR puede reducir los niveles de colesterol LDL en sangre en monos Macaca fascicularis durante meses en un 60% mediante la eliminación de PCSK9 en el hígado . [70] [71]

Véase también

Notas y referencias

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