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L-655.708

L-655,708 ( FG-8094 ) es un fármaco nootrópico inventado en 1996 por un equipo que trabaja para Merck, Sharp y Dohme , que fue el primer compuesto desarrollado que actúa como un agonista inverso selectivo de subtipo en el subtipo α 5 de la unión de benzodiazepinas. sitio en el receptor GABA A. [1] Actúa como un agonista inverso en los subtipos α 1 , α 2 , α 3 y α 5 , pero con una afinidad mucho mayor por α 5 y, a diferencia de los agonistas inversos de α 5 más nuevos , como α 5 IA , L-655,708 ejerce su selectividad de subtipo simplemente a través de una mayor afinidad de unión por este subtipo de receptor, siendo su eficacia como agonista inverso aproximadamente la misma en todos los subtipos a los que se une. [2]

Se utilizó una forma radiomarcada de L-655,708 para mapear la distribución del subtipo GABA A α 5 en el cerebro, y se encontró que se expresa predominantemente en el hipocampo , [3] un área del cerebro involucrada con el aprendizaje y la memoria. Se cree que la activación de este subtipo es en gran medida responsable de producir los efectos secundarios cognitivos mostrados por muchas drogas benzodiazepinas y no benzodiazepinas , como amnesia y dificultades con el aprendizaje y la memoria, por lo que esto llevó a los investigadores a concluir que una droga que actúa como agonista inverso en este subtipo debería tener el efecto contrario y mejorar el aprendizaje y la memoria. [4] [5]

De hecho, se descubrió que L-655,708 produce un mejor rendimiento cognitivo en estudios con animales, sin producir el efecto secundario de convulsiones que producen los agonistas inversos no selectivos como el DMCM . [6] Sin embargo, se descubrió que era ansiogénico en dosis que mejoraban la cognición, [7] muy probablemente debido a sus efectos agonistas inversos sobre otros subtipos como α 2 y α 3 , lo que hace poco probable que este fármaco sea adecuado para su uso como un nootrópico en humanos. Aún así, L-655,708 puede encontrar uso en la clínica para combatir la disfunción cognitiva posoperatoria, ya que la administración de dosis subnootrópicas de L-655,708 evitó el deterioro persistente de la memoria en ratones anestesiados con isoflurano . [8]

Un estudio de 2015 encontró que L-655,708 y otro modulador alostérico negativo selectivo del receptor GABA A que contiene la subunidad α 5 , MRK-016 , produjeron efectos antidepresivos rápidos similares a los de la ketamina en modelos animales de depresión . [9]

Ver también

Referencias

  1. ^ Quirk K, Blurton P, Fletcher S, Leeson P, Tang F, Mellilo D, et al. (1996). "[3H]L-655,708, un nuevo ligando selectivo para el sitio de las benzodiazepinas de los receptores GABAA que contienen la subunidad alfa 5". Neurofarmacología . 35 (9–10): 1331–5. doi :10.1016/S0028-3908(96)00061-5. PMID  9014149. S2CID  21608179.
  2. ^ Casula MA, Bromidge FA, Pillai GV, Wingrove PB, Martin K, Maubach K, et al. (Abril de 2001). "Identificación de residuos de aminoácidos responsables de la selectividad de unión de la subunidad alfa5 de L-655.708, un ligando del sitio de unión de benzodiazepinas en el receptor GABA (A)". Revista de neuroquímica . 77 (2): 445–51. doi :10.1046/j.1471-4159.2001.00289.x. PMID  11299307. S2CID  84325916.
  3. ^ Sur C, Fresu L, Howell O, McKernan RM, Atack JR (marzo de 1999). "Localización autorradiográfica de receptores GABAA que contienen la subunidad alfa5 en cerebro de rata". Investigación del cerebro . 822 (1–2): 265–70. doi :10.1016/S0006-8993(99)01152-X. PMID  10082908. S2CID  54351270.
  4. ^ Chambers MS, Atack JR, Broughton HB, Collinson N, Cook S, Dawson GR y otros. (mayo de 2003). "Identificación de un nuevo agonista inverso selectivo del receptor GABA (A) alfa5 que mejora la cognición". Revista de Química Medicinal . 46 (11): 2227–40. doi :10.1021/jm020582q. PMID  12747794.
  5. ^ Chambers MS, Atack JR, Carling RW, Collinson N, Cook SM, Dawson GR, et al. (noviembre de 2004). "Un agonista inverso funcionalmente selectivo y biodisponible por vía oral en el sitio de las benzodiazepinas de los receptores GABAA alfa5 con propiedades que mejoran la cognición". Revista de Química Medicinal . 47 (24): 5829–32. doi :10.1021/jm040863t. PMID  15537339.
  6. ^ Atack JR, Bayley PJ, Seabrook GR, Wafford KA, McKernan RM, Dawson GR (noviembre de 2006). "L-655,708 mejora la cognición en ratas pero no es proconvulsivo en una dosis selectiva para los receptores GABAA que contienen alfa5". Neurofarmacología . 51 (6): 1023–9. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.04.018. PMID  17046030. S2CID  2549642.
  7. ^ Navarro JF, Burón E, Martín-López M (diciembre de 2002). "Actividad ansiogénica de L-655,708, un ligando selectivo para el sitio de benzodiazepinas de los receptores GABA (A) que contienen la subunidad alfa-5, en la prueba del laberinto elevado". Progresos en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológica . 26 (7–8): 1389–92. doi :10.1016/S0278-5846(02)00305-6. PMID  12502028. S2CID  53188364.
  8. ^ Saab BJ, Maclean AJ, Kanisek M, Zurek AA, Martin LJ, Roder JC, Orser BA (noviembre de 2010). "El deterioro de la memoria a corto plazo después del isoflurano en ratones se previene mediante el agonista inverso del receptor de tipo A del ácido α5 γ-aminobutírico L-655,708". Anestesiología . 113 (5): 1061–71. doi : 10.1097/ALN.0b013e3181f56228 . PMID  20966663.
  9. ^ Fischell J, Van Dyke AM, Kvarta MD, LeGates TA, Thompson SM (octubre de 2015). "Rápida acción antidepresiva y restauración de la fuerza sináptica excitadora después del estrés crónico mediante moduladores negativos de los receptores GABAA que contienen alfa5". Neuropsicofarmacología . 40 (11): 2499–509. doi :10.1038/npp.2015.112. PMC 4569955 . PMID  25900119.