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Lípido A

Estructura química del lípido A tal como se encuentra en E. coli [1]

El lípido A es un componente lipídico de una endotoxina considerada responsable de la toxicidad de las bacterias gramnegativas . Es la más interna de las tres regiones del lipopolisacárido (LPS), también llamada molécula de endotoxina , y su naturaleza hidrofóbica le permite anclar el LPS a la membrana externa . [2] Si bien sus efectos tóxicos pueden ser dañinos, la detección del lípido A por parte del sistema inmunológico también puede ser crítica para el inicio de respuestas inmunes a la infección por gramnegativos y para la posterior lucha exitosa contra la infección. [3]

Composición química

El lípido A consta de dos unidades de glucosamina ( aminoazúcar ), en un enlace β(1→6), con cadenas de acilo unidas (" ácidos grasos ") y que normalmente contienen un grupo fosfato en cada carbohidrato . [1]

Se cree que la estructura óptima del lípido A activador inmunológico contiene 6 cadenas de acilo. Cuatro cadenas de acilo unidas directamente a los azúcares de glucosamina son cadenas de beta hidroxi acilo que generalmente tienen entre 10 y 16 carbonos de longitud. A menudo se unen dos cadenas de acilo adicionales al grupo beta hidroxi . El lípido A de E. coli , por ejemplo, normalmente tiene cuatro cadenas de hidroxiacilo C14 unidas a los azúcares y una C14 y una C12 unidas a los grupos beta hidroxi. [1]

La vía biosintética del lípido A en E. coli ha sido determinada por el trabajo de Christian RH Raetz en los últimos 32 años. [2] La estructura del lípido A y sus efectos sobre las células eucariotas fueron determinadas y examinadas, entre otros, ya en los años 1960 por los grupos de Otto Westphal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel y Hajime Takahashi (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur. J Biochem 1969) (Kamio y Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

Biosíntesis

Las enzimas implicadas en la síntesis del lípido A se conservan entre Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica y Salmonella . [4]

Síntesis del precursor del lípido A, UDP-diacilglucosamina [4]
Síntesis de lípido IV a [4]

Inhibición y activación de la respuesta inmune.

Muchas de las capacidades de activación inmune del LPS pueden atribuirse a la unidad de lípido A. Es un estimulante muy potente del sistema inmunológico , activando células (por ejemplo, monocitos o macrófagos ) en cantidades de picogramos por mililitro.

Cuando está presente en el cuerpo en altas concentraciones durante una infección bacteriana gramnegativa, puede causar shock y muerte por una reacción inmune excesiva "fuera de control".

El lípido A con un número reducido de cadenas de acilo (por ejemplo, cuatro) puede actuar como inhibidor de la activación inmunitaria inducida por bacterias gramnegativas, y se han realizado ensayos clínicos con versiones sintéticas de estos inhibidores ( Eritoran ) para prevenir los efectos nocivos causados. por infecciones bacterianas gramnegativas . Sin embargo, los ensayos se interrumpieron recientemente debido a la falta de eficacia observada en pacientes con sepsis grave. [5]

Por otro lado, las versiones modificadas del lípido A pueden usarse como componentes de vacunas ( adyuvantes ) para mejorar su efecto. [6] El lípido A monofosforilado (MPL) es un adyuvante aprobado por la FDA que consiste en una mezcla heterogénea de lípido A de Salmonella minnesota R595. La principal especie de lípido A presente en MPL carece de uno de los dos grupos fosfato y cinco cadenas de acilo. Otro trabajo ha demostrado que la eliminación de una o dos cadenas de acilo del lípido A nativo puede reducir significativamente la activación de las respuestas inflamatorias. [7]

La actividad biológica del LPS depende de la estructura química de su lípido A. Principalmente, se requiere TLR4 para la activación de la inmunidad innata tras el reconocimiento del LPS de las bacterias Gram-negativas . La capacidad del sistema TLR4 / MD-2 para responder a una especie distinta de lípido A es clínicamente importante. Las bacterias patógenas pueden emplear LPS con baja actividad biológica de su lípido A para evadir el reconocimiento adecuado por parte del complejo TLR4 /MD-2, amortiguando la respuesta inmune del huésped y aumentando el riesgo de diseminación bacteriana. Por otro lado, dicho lípido A no podría inducir un shock séptico en pacientes susceptibles, lo que haría que las complicaciones sépticas fueran más manejables. Sin embargo, definir y comprender cómo incluso las diferencias estructurales más pequeñas entre especies muy similares de lípido A pueden afectar la activación de la respuesta inmune puede proporcionar el mecanismo para el ajuste fino de esta última y nuevos conocimientos sobre los procesos inmunomoduladores. [8]

Mecanismo de activación de las células.

Se ha demostrado que el lípido A (y LPS) activa las células a través del receptor tipo Toll 4 ( TLR4 ), MD-2 y CD14 en la superficie celular. [9] [10] [11] En consecuencia, los análogos del lípido A como el eritorán pueden actuar como antagonistas de TLR4 . Se están desarrollando como fármacos para el tratamiento de respuestas inflamatorias excesivas a infecciones por bacterias gramnegativas. [12]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Raetz, Christian RH; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O.; Seis, David A.; Canción, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). "Descubrimiento de nuevas vías biosintéticas: la historia del lípido A". Revista de investigación de lípidos . 50 Suplementos (Suplementos): S103–S108. doi : 10.1194/jlr.R800060-JLR200 . PMC  2674688 . PMID  18974037.
  2. ^ ab Raetz C, Whitfield C (2002). "Endotoxinas lipopolisacáridas". Annu Rev Bioquímica . 71 (1): 635–700. doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414. PMC 2569852 . PMID  12045108. 
  3. ^ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (mayo de 2002). "Endotoxina de Neisseria meningitidis compuesta únicamente de lípido A intacto: inactivación de la transferasa del ácido meningocócico 3-desoxi-D-mano-octulosónico". J. Bacteriol . 184 (9): 2379–88. doi :10.1128/JB.184.9.2379-2388.2002. PMC 134985 . PMID  11948150. 
  4. ^ abc Rey, Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S. (2009). "Biosíntesis de lipopolisacáridos en Pseudomonas aeruginosa". Inmunidad innata . 15 (5): 261–312. doi : 10.1177/1753425909106436 . PMID  19710102. S2CID  23755382.
  5. ^ Ópalo, Steven M.; Laterre, Pierre-François; Francois, Bruno; Larosa, Steven P.; Angus, Derek C.; Mira, Jean-Paul; Wittebole, Xavier; Dugernier, Thierry; Perrotin, Dominique; Tidswell, Marcos; Jáuregui, Luis; Krell, Kenneth; Pachl, enero; Takahashi, Takeshi; Peckelsen, Claus; Cordasco, Eduardo; Chang, Chia-Sheng; Oeyen, Sandra; Aikawa, Naoki; Maruyama, Tatsuya; Schein, Roland; Kalil, André C.; Van Nuffelen, Marc; Lynn, Melvyn; Rossignol, Daniel P.; Gogate, Jagadish; Roberts, María B.; Wheeler, Janice L.; Vicente, Jean-Louis; Grupo de Estudio de Acceso, para el (2013). "Efecto de Eritoran, un antagonista de MD2-TLR4, sobre la mortalidad en pacientes con sepsis grave". JAMA . 309 (11): 1154–62. doi :10.1001/jama.2013.2194. hdl : 1854/LU-4222072 . PMID  23512062.
  6. ^ Coler RN; Bertholet S; Moutaftsi M; Guderian JA; HP del viento; et al. (2010). "Desarrollo y caracterización del sistema adyuvante de glucopiranosil lípido sintético como adyuvante de vacuna". MÁS UNO . 6 (1): e16333. Código Bib : 2011PLoSO...616333C. doi : 10.1371/journal.pone.0016333 . PMC 3027669 . PMID  21298114. 
  7. ^ Needham, Bretaña D.; Carroll, Sean M.; Giles, David K.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trento, M. Stephen (22 de enero de 2013). "Modulación de la respuesta inmune innata mediante ingeniería combinatoria de endotoxinas". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 110 (4): 1464-1469. Código Bib : 2013PNAS..110.1464N. doi : 10.1073/pnas.1218080110 . ISSN  0027-8424. PMC 3557076 . PMID  23297218. 
  8. ^ Korneev, K; Arbatsky, N; Molinaro, A; Palmigiano, A; Shaikhutdinova, R; Shneider, M; Muelle, G; Kondakova, A; Sviriaeva, E; Sturiale, L; Garozzo, D; Kruglov, A; Nedospasov, S; Drutskaya, M; Knirel, Y; Kuprash, D (2015). "Relación estructural de los grupos acilo del lípido A con la activación del receptor tipo peaje 4 murino por lipopolisacáridos de cepas patógenas de Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa". Fronteras en Inmunología . 6 : 595. doi : 10.3389/fimmu.2015.00595 . PMC 4655328 . PMID  26635809. 
  9. ^ Poltorak, Alejandro; Él, Xiaolong; Smirnova, Irina; Liu, Mu-Ya; Huffel, Christophe Van; Du, Xin; Pozo de pájaros, Dale; Alejos, Érica; Silva, María (11 de diciembre de 1998). "Señalización de LPS defectuosa en ratones C3H / HeJ y C57BL / 10ScCr: mutaciones en el gen Tlr4". Ciencia . 282 (5396): 2085–2088. Código Bib : 1998 Ciencia... 282.2085P. doi : 10.1126/ciencia.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  10. ^ Parque, Beom Seok; Canción, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie Oh (2009). "La base estructural del reconocimiento de lipopolisacáridos por el complejo TLR4-MD-2". Naturaleza . 458 (7242): 1191–1195. Código Bib : 2009Natur.458.1191P. doi : 10.1038/naturaleza07830. PMID  19252480. S2CID  4396446.
  11. ^ Beutler, B.; Poltorak, A. (1 de abril de 2001). "La única puerta de entrada a la respuesta a las endotoxinas: cómo se identificó el LPS como Tlr4 y su papel en la inmunidad innata". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (4 partes 2): 474–478. ISSN  0090-9556. PMID  11259335.
  12. ^ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). "Ensayo de fase 2 de eritoran tetrasódico (E5564), un antagonista del receptor 4 tipo Toll, en pacientes con sepsis grave". Medicina de Terapia Intensiva . 38 (1): 72–83. doi :10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. PMID  19661804. S2CID  19160973.

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